SCNジーンプロジェクトによる霊長類生体リズム発振機構の分子基盤に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18H04015
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分46:神経科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岡村 均 京都大学, 医学研究科, 研究員 (60158813)
• 研究分担者: 冨永 恵子 (吉野恵子) 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (60256196)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円); 2020年度: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円); 2019年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2018年度: 21,840千円 (直接経費: 16,800千円、間接経費: 5,040千円)
• キーワード: 概日リズム / 時計遺伝子 / 視交叉上核 / 時差 / シグナル伝達 / ケモカイン / 自然免疫 / 霊長類 / 生体リズム / リズム発振 / リズム同調 / 哺乳類 / 神経科学 / 生体分子 / 脳・神経 / シスエレメント / ノンコーディングDNA / 細胞・組織 / 遺伝子 / 脳神経機構

研究成果の概要

細胞には時を刻む機構が遺伝子レベルでコードされており、全身の細胞で時が刻まれる。この多様な時間を統合するのが、視交叉上核（SCN）である。SCNは睡眠覚醒・内分泌の概日リズムの中枢である。マウスSCNに発現する遺伝子を網羅的にノックアウトし行動リズムを制御する遺伝子を見つけるというSCN-Gene Projectを遂行したところ、多くのマウスが概日睡眠覚醒リズム障害を示した。今回、遺伝子転写制御、メチル化制御、光制御を行い、ステロイド代謝や免疫現象の概日リズムを解明し、リズム異常の分子基盤を確立するとともに、ヒトと同じ昼行性霊長類であるマーモセットで概日リズムの実験系を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回新たに解明したのは、以下の点である。①生体において、蛋白質をコードしないDNA配列が、日々の活動のリズムのスイッチを入れ制御していること、②メチル化と体内時計は、太古の地球から密接な関係を持って進化してきたこと、③ステロイド代謝を介し、涙の脂溶性成分はリズミックに制御されること④新しい光誘導物質が視交叉上核で発現し、リズム変位させること、⑤高齢のマウスの慢性時差による死亡は、バソプレッシン阻害により阻止できること、⑥体内時計はケモカインを介し夜間に自然免疫を発動すること。さらに、昼行性霊長類マーモセットにも概日リズムは存在し、様々なレベルでリズムを駆動することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] University of California Irvine(米国)
• [国際共同研究] University of Manchester(英国)
• [雑誌論文] Minimal upstream open reading frame of Per2 mediates phase fitness of the circadian clock to day/night physiological body temperature rhythm (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Takahito、Inoue Yuichi、Shao Xinyan、Seta Takehito、Aoki Yuto、Nguyen Pham Khanh Tien、Shichino Yuichi、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Ikawa Masahito、Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi、Iwasaki Shintaro、Doi Masao
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 3 ページ: 112157-112157
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged Light Exposure Induces Circadian Impairment in Aquaporin-4-Knockout Mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Tsuji K, Isoda M, Matsuo M, Abe Y, Yasui M, Okamura H, Tominaga K.
  • 雑誌名: J Biol Rhythms 巻: 38 号: 2 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1177/07487304221146242
  • 査読あり
• [雑誌論文] <i>Nmu</i>/<i>Nms</i>/<i>Gpr176</i> Triple-Deficient Mice Show Enhanced Light-Resetting of Circadian Locomotor Activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiaki、Murai Iori、Takeda Momoko、Doi Shotaro、Seta Takehito、Hanada Reiko、Kangawa Kenji、Okamura Hitoshi、Miyake Takahito、Doi Masao
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 8 ページ: 1172-1179
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00260
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-08-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A light-induced small G-protein gem limits the circadian clock phase-shift magnitude by inhibiting voltage-dependent calcium channels. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Seo K, Taruno A, Mizoro Y, Yamaguchi Y, Doi M, Nakao R, Kori H, Abe T, Ohmori H, Tominaga K, Okamura H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 39 号: 8 ページ: 110844-110844
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110844
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian protection against bacterial skin infection by epidermal CXCL14-mediated innate immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsujihana Kojiro、Tanegashima Kosuke、Santo Yasuko、Yamada Hiroyuki、Akazawa Sota、Nakao Ryuta、Tominaga Keiko、Saito Risa、Nishito Yasumasa、Hata Ryu-Ichiro、Nakamura Tomonori、Murai Iori、Kono Yuka、Sugawa Maho、Tanioka Miki、Egawa Gyohei、Doi Masao、Isa Tadashi、Kabashima Kenji、Hara Takahiko、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 25 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1073/pnas.2116027119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excess S-adenosylmethionine inhibits methylation via catabolism to adenine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto K, Ito K, Saer B, Taylor G, Ye S, Yamano M, Toriba Y, Hayes A, Okamura H, Fustin JM.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 号: 1 ページ: 313-313
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03280-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CNOT1 regulates circadian behaviour through Per2 mRNA decay in a deadenylation-dependent manner. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mohamed HMA, Takahashi A, Nishijima S, Adachi S, Murai I, Okamura H, Yamamoto T.
  • 雑誌名: RNA Biol 巻: 19 号: 1 ページ: 703-718
  • DOI: 10.1080/15476286.2022.2071026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S-adenosyl-l-homocysteine hydrolase links methionine metabolism to the circadian clock and chromatin remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Greco CM, Cervantes M, Fustin JM, Ito K, Ceglia N, Samad M, Shi J, Koronowski KB, Forne I, Ranjit S, Gaucher J, Kinouchi K, Kojima R, Gratton E, Li W, Baldi P, Imhof A, Okamura H, Sassone-Corsi P.
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6 号: 51
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc5629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation deficiency disrupts biological rhythms from bacteria to humans (2020)
  • 著者名/発表者名: Jean-Michel Fustin
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: NA 号: 1 ページ: 211-211
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0942-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and functional characterisation of N-linked glycosylation of the orphan G protein-coupled receptor Gpr176 (2020)
  • 著者名/発表者名: Tianyu Wang, Shumpei Nakagawa, Takahito Miyake, Genzui Setsu, Sumihiro Kunisue, Kaoru Goto, Akira Hirasawa, Hitoshi Okamura, Yoshiaki Yamaguchi, Masao Doi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 4429-4429
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61370-y
  • NAID: 120006822520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-coding cis-element of Period2 is essential for maintaining organismal circadian behaviour and body temperature rhythmicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi Masao、Shimatani Hiroyuki、Atobe Yuta、Murai Iori、Hayashi Hida、Takahashi Yukari、Fustin Jean-Michel、Yamaguchi Yoshiaki、Kiyonari Hiroshi、Koike Nobuya、Yagita Kazuhiro、Lee Choogon、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2563-2563
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10532-2
  • NAID: 120006644061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional D-box sequences reset the circadian clock and drive mRNA rhythms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hikari Yoshitane, Yoshimasa Asano, Aya Sagami, Seinosuke Sakai, Yutaka Suzuki, Hitoshi Okamura, Wataru Iwasaki, Haruka Ozaki, and Yoshitaka Fukada
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 2 号: 1 ページ: 300-300
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0522-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Ck1δ transcripts regulated by m6A methylation code for two antagonistic kinases in the control of the circadian clock (2018)
  • 著者名/発表者名: Fustin Jean-Michel、Kojima Rika、Itoh Kakeru、Chang Hsin-Yi、Ye Shiqi、Zhuang Bowen、Oji Asami、Gibo Shingo、Narasimamurthy Rajesh、Virshup David、Kurosawa Gen、Doi Masao、Manabe Ichiro、Ishihama Yasushi、Ikawa Masahito、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 23 ページ: 5980-5985
  • DOI: 10.1073/pnas.1721371115
  • NAID: 120006957427
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CK1δ/ε protein kinase primes the PER2 circadian phosphoswitch (2018)
  • 著者名/発表者名: Narasimamurthy Rajesh、Hunt Sabrina R.、Lu Yining、Fustin Jean-Michel、Okamura Hitoshi、Partch Carrie L.、Forger Daniel B.、Kim Jae Kyoung、Virshup David M.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 23 ページ: 5986-5991
  • DOI: 10.1073/pnas.1721076115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vasopressin Signal Inhibition in Aged Mice Decreases Mortality under Chronic Jet Lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yoshiaki、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 5 ページ: 118-122
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.06.008
  • NAID: 120006491709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Yulin、Yamaguchi Yoshiaki、Suzuki Toru、Doi Masao、Okamura Hitoshi
  • 雑誌名: Ａｃｔａ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａ 巻: 51 号: 2 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1267/ahc.18001
  • NAID: 130006727962
  • ISSN: 0044-5991, 1347-5800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNAメチル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: フスタ ジャンミッシェル, 岡村 均
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 69 ページ: 2-3
• [学会発表] マーモセットの概日リズムと睡眠覚醒の研究（シンポジウム「生理指標、脳科学」 、 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均、村井 伊織、藤永 輝明、冨永 恵子
  • 学会等名: 第9回マーモセット研究会大会（シーサイドホテル舞子ビラ）
  • 招待講演
• [学会発表] マーモセットの概日リズムの非光同調系の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河野優華、須川真帆、村井伊織、藤永 輝明、金子照生、山口亜寿紗、冨永恵子、尾上浩隆、伊佐正、岡村均
  • 学会等名: 第9回マーモセット研究会大会（シーサイドホテル舞子ビラ）
• [学会発表] マーモセットの概日リズム発振と光同調の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 須川真帆、河野優華、村井伊織、藤永 輝明、金子照生、冨永恵子、中村昌史、尾上浩隆、伊佐かおる、伊佐正、岡村均
  • 学会等名: 第9回マーモセット研究会大会（シーサイドホテル舞子ビラ）
• [学会発表] マーモセット脳波による生体リズム解析のためのソフトの作成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子照生、藤永 輝明、須川真帆、河野優華、村井伊織、冨永恵子、尾上浩隆、伊佐正、岡村均
  • 学会等名: 第9回マーモセット研究会大会（シーサイドホテル舞子ビラ）
• [学会発表] 哺乳類の睡眠覚醒リズムの分子機構（特別講演） (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 日本睡眠学会第44回定期学術集会（名古屋国際会議場）
  • 招待講演
• [学会発表] 時差環境下における視交叉上核の光応答性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森安大地、陳 宇林、山口賀章、鈴木暢、土居雅夫、岡村均
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] マーモセット自由行動下の睡眠時脳波ＥＥＧの検出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤永輝明、須川真帆、河野優華, 村井伊織, 金子照生, 冨永恵子, 尾上浩隆, 伊佐 かおる, 伊佐正, 岡村均
  • 学会等名: 第8回日本マーモセット研究会大会
• [学会発表] 母のリズム異常は仔のリズムに影響するか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨永恵子、中村友紀、Jean-Michel FUSTIN、斎藤通紀、岡村均
  • 学会等名: 第7回生命動態領域会議
• [学会発表] 時計遺伝子によるステロイド制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Circadian rhythms in mammals from cells to systems (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okamura
  • 学会等名: Sapporo Symposium on Biological Rhythm in 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 時間分子生理学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 第36回日内分泌代謝学サマーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] How clock ticks at the heart of the cell: Genes, signals and rhythms (2018)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Okamura
  • 学会等名: 15th Meeting of Bone Biology Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 哺乳類分子時計と行動リズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村 均
  • 学会等名: 第25回日本時間生物学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの死亡率を減少させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第45回 日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] Mortality rate of aged wild-type and V1a-/-V1b-/- mice under a chronic jet lag condition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: SRBR 2018 Society for Research on Biological Rhythms
  • 国際学会
• [学会発表] Carbachol-induced phase-dependent phase-shift of core clock transcription rhythms in slice cultured suprachiasmatic nucleus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Dojo, Yoshiaki Yamaguchi, Jean-Michel Fustin, Masao Doi, Masaki Kobayashi, and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: The 9th Meeting of Asian Sleep Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性時差環境下における老齢マウスの生存率 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] 慢性時差環境下における老齢V1aV1bノックアウトマウスの生存率 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] バソプレッシンシグナルの抑制による慢性時差環境下での老齢マウス死亡率の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富永健一郎、山口賀章、岡村 均
  • 学会等名: 第68回 日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] Inhibition of Vasopressin Signaling in the SCN of Aged Mice Increases Survival Rate under Chronic Jet Lag (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamaguchi, Hitoshi Okamura
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] Calcitonin Receptor Modulates Body Temperature Rhythm in Mammals －Immunolocalization of the Calcitonin Receptor in Extra-SCN Regions－ (2018)
  • 著者名/発表者名: Yota Maekawa, Yoshiaki Yamaguchi, Iori Murai, Hiroyuki Shimatani, Hitoshi Okamura, Masao Doi
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] Light Responsiveness in the Neurons of the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Daichi Moriyasu, Yulin Chen, Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Masao Doi and Hitoshi Okamura
  • 学会等名: International Symposium on Biological Rhythms “20 Years since Discovery of mammalian Clock Genes”
  • 国際学会
• [学会発表] バソプレッシンシグナルの抑制は、慢性時差環境下での老齢マウスの生存率を増加させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賀章、岡村均
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Immunohistological distribution of Calcitonin receptor in the brain ：Where is a mediator of body temperature rhythm? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yota Maekawa Yoshiaki Yamaguchi Iori Murai Hitoshi Okamura Masao Doi
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Effect of Daily Light on c-Fos Expression in the Suprachiasmatic Nucleus under Jet Lag Conditions 時差環境下における日々の光刺激がSCNのc-Fos発現に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森安大地 陳宇林 山口賀章 鈴木暢 土居雅夫 岡村均
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Vipr2の視床における発現と網膜入力の影響 Vipr2 receptors in the thalamus and the effect of retinal innervation (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井伊織、土居雅夫、岡村均
  • 学会等名: 第25回 日本時間生物学会学術大会
• [学会発表] Vipr2 receptors in the thalamus and the effect of retinal innervation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iori MURAI, Masao DOI, Hitoshi OKAMURA
  • 学会等名: 第25回日本時間生物学会年会
• [学会発表] Analysis of the synchronization of individual circadian rhythms in marmosets (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka KONO, Maho SUGAWA, Teruo KANEKO, Teruaki FUJINAGA, Nami SATO, Kaoru ISA, Hirotaka ONOE, Tadashi ISA, Hitoshi OKAMURA
  • 学会等名: 第25回日本時間生物学会年会
• [学会発表] Circadian oscillation of diurnal primate common marmosets (Callithrix jacchus) I. Physiological parameters (2018)
  • 著者名/発表者名: Maho SUGAWA, Yuka KONO, Teruaki FUJINAGA, Nami SATO, Teruo KANEKO, Aya SHIMADA, Keiko TOMINAGA, Jean-Michel Fustin, Hirotaka ONOE, Jiro YAMASHITA, Kaoru ISA, Tadashi ISA, Hitoshi OKAMURA
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Circadian oscillation of diurnal primate common marmosets (Callithrix jacchus). II. Cohabitation on rhythmicity (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuka KONO, Maho SUGAWA, Teruaki FUJINAGA, Teruo KANEKO, Aya SHIMADA, Keiko TOMINAGA, Hirotaka ONOE, Kaoru ISA, Tadashi ISA, William J SCHWARTZ, Hitoshi OKAMURA
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [図書] Encyclopedia of Sleep and Circadian Rhythms, 2nd Edition (2023)
  • 著者名/発表者名: Clete Kushida
  • 総ページ数: 4010
  • 出版者: Academic Press
  • ISBN: 9780128229637