RNA編集と概日リズム制御機構との統合解析による薬物体内動態の個体差要因の解明

• 研究課題/領域番号: 18H04019
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小柳 悟 九州大学, 薬学研究院, 教授 (60330932)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 34,190千円 (直接経費: 26,300千円、間接経費: 7,890千円); 2021年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2020年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2019年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2018年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 概日リズム / RNA編集 / 薬物代謝酵素 / トランスポーター / 個体間変動 / 個体内変動

研究成果の概要

様々な生体機能に認められる概日リズムは薬物の効果や副作用に影響を及ぼす。このような投薬時刻依存的な変化は、吸収・分布・代謝・排泄など薬物動態の時刻変動に起因する場合もある。実際、一部の薬物輸送トランスポーターや代謝酵素の発現や機能も概日リズムを示し、医薬品の体内挙動に時刻の違いによる変動を生じさせる。本研究ではヒト腎細胞や肝細胞を用いて、トランスポーターや代謝酵素の概日変動がRNA編集酵素（ADAR）によって引き起こされていることを見出した。ADARは転写・翻訳・スプライシングバリアントの形成などのタンパク質発現の各過程を介して、薬物動態関連因子を発現や機能を制御していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によりADARが多岐に渡るメカニズムによって主要なトランスポーターや代謝酵素の概日リズムや機能を制御していることが明らかになり、医薬品の効果や副作用に時刻の違いによる差異が生じる原因の一部を解明することに成功した。また、RNAシーケンス解析の結果、ヒトのRNA上にはADARによって時刻依存的に編集される部位が数万箇所は存在し、様々な遺伝子の発現や機能に影響を及ぼしている可能性も示唆された。今後、このようなADARの活性リズムが、他の薬効関連分子の発現にどのような影響を及ぼしているのかを解明することで、医薬品の効果・副作用の個体差と個体内変動の理解に繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Basis for diurnal exacerbation of neuropathic pain hypersensitivity and its application for drug development (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi S, Kusunose N, Yasukochi S, Ohdo S
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 143 号: 5 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1093/jb/mvab143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA editing enzyme ADAR1 governs the circadian expression of P-glycoprotein in human renal cells by regulating alternative splicing of the ABCB1 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Omata Y, Yamauchi T, Tsuruta A, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 ページ: 100601-100601
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfasalazine alleviates neuropathic pain hypersensitivity in mice through inhibition of SGK-1 in the spinal cord (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasukochi S, Kusunose N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 185 ページ: 114411-114411
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2021.114411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diurnal expression of MRP4 in bone marrow cells underlies the dosing-time dependent changes in the oxaliplatin-induced myelotoxicity (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Tsurudome Y, Kanemitsu T, Yasukochi S, Kanado Y, Ogino T, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13484-13484
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70321-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dosing Time-Dependent Changes in the Anti-tumor Effect of xCT Inhibitor Erastin in Human Breast Cancer Xenograft Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu S, Yamauchi T, Kusunose N, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 11 ページ: 1921-1925
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00546
  • NAID: 130007740594
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estradiol regulation of P-glycoprotein expression in mouse kidney and human tubular epithelial cells, implication for renal clearance of drugs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanado Y, Tsurudome Y, Omata Y, Yasukochi S, Kusunose N, Akamine T, Matsunaga N, Koyanagi S, Ohdo S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 519 号: 3 ページ: 613-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RNA編集酵素ADAR１による「環状RNA」発現制御を介したヒト腎細胞におけるMRP４発現制御機構の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小俣裕司
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第36回年会
  • 招待講演
• [学会発表] RNA編集酵素ADAR1によるヒト腎細胞でのP糖タンパク質発現の概日リズム制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小俣 裕司、山内 智暁、鶴田 朗人、松永 直哉、小柳 悟、大戸 茂弘
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] ヒト腎近位尿細管上皮細胞におけるP糖タンパク質発現の概日リズム制御機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小俣 裕司、山内 智暁、鶴田 朗人、松永 直哉、小柳 悟、大戸 茂弘
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] ヒト腎近位尿細管上皮細胞におけるP糖タンパク質発現の概日リズム制御機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小俣裕司、鶴田朗人、松永直哉、小柳悟、大戸茂弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第35年会
• [学会発表] 転写後過程における薬物代謝酵素CYP3A4活性の概日リズム制御の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田尻楓、小俣裕司、松永直哉、小柳悟、大戸茂弘
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会