構造異常タンパク質の細胞内動態制御機構とその病態生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18H04022
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 43,680千円 (直接経費: 33,600千円、間接経費: 10,080千円); 2021年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2020年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2019年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2018年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 構造異常タンパク質 / ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー / タウ / 神経変性疾患 / タンパク質品質管理 / 核外移行 / アグリソーム / ダイニン / プロテオスターシス / 凝集 / 神経変性 / 異常タンパク質 / 変性タンパク質 / siRNAスクリーニング

研究成果の概要

環境ストレスや遺伝子の変異によって生じた構造異常タンパク質は、細胞内のタンパク質品質管理機構により適切に分解されることが細胞の生存に不可欠である。さらに細胞内で分解されきらなかったタンパク質は、細胞内の特定の場所に輸送され、隔離されることがわかっていた。我々は、この異常タンパク質の輸送に関わる新規因子を複数同定し、それぞれがどのように異常タンパク質の細胞内局在変化に関わるか明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、異常タンパク質の輸送、隔離のための新たな経路と新たな分子メカニズムがあることがわかった。まだ基礎研究の段階であるが、構造異常タンパク質の発現、蓄積は、がん細胞、老化細胞、神経変性疾患における神経細胞において観察されることから、これら疾患の新規治療戦略の端緒となることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] National Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] The effect of nutrient deprivation on proteasome activity in 4-week-old mice and 24-week-old mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Tanahashi, Moeko Komiyama, Mina Tanaka, Yuta Yokobori Shigeo Murata, and Keiji Tanaka
  • 雑誌名: Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 0 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2022.108993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7A is crucial for efficient translation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takehara Yuka、Yashiroda Hideki、Matsuo Yoshitaka、Zhao Xian、Kamigaki Akane、Matsuzaki Tetsuo、Kosako Hidetaka、Inada Toshifumi、Murata Shigeo
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 3 ページ: 102145-102145
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102145
  • NAID: 120007182109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NRF3-POMP-20S proteasome assembly axis promotes cancer development via ubiquitin-independent proteolysis of p53 and Rb. (2020)
  • 著者名/発表者名: Waku T, Nakamura N, Koji M, Watanabe H, Katoh H, Tatsumi C, Tamura N, Hatanaka A, Hirose S, Katayama H, Tani M, Kubo Y, Hamazaki J, Hamakubo T, Watanabe A, Murata S, Kobayashi A
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: - 号: 10 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1128/mcb.00597-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced O-GlcNAcylation Mediates Cytoprotection under Proteasome Impairment by Promoting Proteasome Turnover in Cancer Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101299-101299
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101299
  • NAID: 120007127449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress- and ubiquitylation-dependent phase separation of the proteasome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Sayaka、Tsuchiya Hikaru、Kaiho Ai、Guo Qiang、Ikeuchi Ken、Endo Akinori、Arai Naoko、Ohtake Fumiaki、Murata Shigeo、Inada Toshifumi、Baumeister Wolfgang、Fernandez-Busnadiego Ruben、Tanaka Keiji、Saeki Yasushi
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 号: 7794 ページ: 296-300
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1982-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FAM48A mediates compensatory autophagy induced by proteasome impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Iemura SI, Natsume T, Mukai K, Taguchi T, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 号: 8 ページ: 559-568
  • DOI: 10.1111/gtc.12708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic Regulation of Proteasome Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Motosugi Ryo、Murata Shigeo
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 6
  • DOI: 10.3389/fmolb.2019.00030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-omics impact of thymoproteasome in cortical thymic epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi I, Tanaka Y, Kondo K, Fujimori S, Kondo H, Palin A, Hoffmann V, Kozai M, Matsushita Y, Uda S, Motosugi R, Hamazaki J, Kubota H, Murata S, Tanaka K, Katagiri T, Kosako H, Takahama Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 9 ページ: 2901-2916
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.079
  • NAID: 120006894616
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defective induction of the proteasome associated with T-cell receptor signaling underlies T-cell senescence (2019)
  • 著者名/発表者名: Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 24 号: 12 ページ: 801-813
  • DOI: 10.1111/gtc.12728
  • 査読あり
• [雑誌論文] In-depth Analysis of the Lid Subunits Assembly Mechanism in Mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: Bai Minghui、Zhao Xian、Sahara Kazutaka、Ohte Yuki、Hirano Yuko、Kaneko Takeumi、Yashiroda Hideki、Murata Shigeo
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 9 号: 6 ページ: 213-213
  • DOI: 10.3390/biom9060213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shigella effector IpaH4.5 targets 19S regulatory subunit RPN13 in the 26S proteasome to dampen cytotoxic T lymphocyte activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsubo R, Mimura H, Ashida H, Hamazaki J, Murata S, Sasakawa C.
  • 雑誌名: Cell Microbiol. 巻: 21 号: 3 ページ: e12974-e12974
  • DOI: 10.1111/cmi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the 26S proteasome by Nrf1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Hamazaki J, Murata S.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 94 号: 8 ページ: 325-336
  • DOI: 10.2183/pjab.94.021
  • NAID: 130007497652
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2018-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1-PAC2 proteasome assembly chaperone retains the core α4-α7 assembly intermediates in the cytoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Sahara K, Hirayama S, Zhao X, Watanabe A, Hamazaki J, Yashiroda H, Murata S.
  • 雑誌名: Gene to Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 839-848
  • DOI: 10.1111/gtc.12631
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita, T., Hirayama, S., Sakurai, Y., Ohte, Y., Yoshihara, H., Saeki, Y., Hamazaki, J., and Murata, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol. 巻: 39 号: 1
  • DOI: 10.1128/mcb.00426-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソーム系の不調による炎症性疾患発症の分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会 総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソーム転写因子Nrf1活性化に働く新規プロテアーゼDDI2によるプロセシング条件の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下岡雅和、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Elucidation of the mechanism of cleavage of transcription factor Nrf1 by DDI2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Shimooka, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 核のUFD経路の生理的意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西澤晏理、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Senescence-associated nuclear proteasome foci degrade p21 and suppress mitochondrial activation (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田竣, 入木朋洋, 安田柊, 小迫英尊, 平山尚志郎, 大竹史明, 佐伯泰, 濱崎純, 村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MHCクラスIの細胞膜表面における発現と抗原提示に関与する新規因子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 渡邊綾香、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF181はプロテアソーム機能低下時のプロテアソーム活性維持に重要な役割を果たす (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉敷純、平山尚志郎、小迫英尊、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームの基礎的発現制御因子の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山村まどか、本杉良、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Screening of regulator of basal proteasome expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Madoka Yamamura, Ryo Motosugi, Jun Hamazaki, Shigeo Murata
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 加齢依存的に凝集するタンパク質の同定とその生理的意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小湊樹、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 26Sプロテアソームの細胞内局在制御機構とその生理学的意義の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上羅彩加、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 翻訳におけるリボソームタンパク質eS7のユビキチン化/脱ユビキチン化の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 八代田英樹、竹原由香、松尾芳隆、Xian Zhao、 神垣あかね、松崎哲郎、小迫英尊、稲田利文、村田茂穂
  • 学会等名: 酵母遺伝学フォーラム 第５４回研究報告会
• [学会発表] 哺乳類プロテアソームは細胞老化に伴い核内fociに局在し、p21分解やミトコンドリア活性の抑制に関わる (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田竣
  • 学会等名: 第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021
• [学会発表] 細胞老化依存的に生じるプロテアソームfociの機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安田柊、入木朋洋、増田竣、平山尚志郎、濱崎純、村田茂穂
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening (2020)
  • 著者名/発表者名: Yusen Men, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Shoshiro Hirayama, Shigeo Murata
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] The ubiquitin ligase RNF181 plays a pivotal role in sustaining the mammalian proteasome activity unde proteasome impairment. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shota Okuno, Eiichi Hashimoto, Shoshiro Hirayama, Hidetaka Kosako, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
  • 学会等名: 第43回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] ダイニン依存的新規アグリソーム形成機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安河内巧、伊藤隆裕、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Identification of factors modulating the clearance of aggregated tau by genome-wide screening (2019)
  • 著者名/発表者名: 青新平、櫻井靖之、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 核および細胞質特異的なユビキチン依存性タンパク質分解機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原歩夢、横森一泉、青新平、平山尚志郎、村田茂穂
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] How cells respond to proteasome impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata S
  • 学会等名: Z-ZOMES Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの機能制御と病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第1回大阪骨関節コロキウム
  • 招待講演
• [学会発表] 易凝集性タンパク質のユビキチン依存的細胞内局在制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: 第14回臨床ストレス応答学会
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの機能制御と病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田茂穂
  • 学会等名: Science Pioneers Consortium 2019
  • 招待講演
• [学会発表] A genome-wide siRNA screen reveals a new ubiquitin binding protein, which exports ubiquitinated proteins from the nucleus (2018)
  • 著者名/発表者名: 平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
  • 学会等名: International Symposium on "Proteins; from the Cradle to the Grave"
  • 国際学会
• [学会発表] Cell cycle -dependent or -independent regulation of subcellular localization of mammalian proteasomes (2018)
  • 著者名/発表者名: 平山尚志郎、松浦昌太郎、村田茂穂
  • 学会等名: X-ZOMES Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] How cells respond to proteasome impairment (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: X-ZOMES Conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How cells respond to proteasome impairment (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Murata
  • 学会等名: 8th workshop on proteasome and autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~tanpaku/