大腸がんの遺伝的多様性が促進する集団的悪性化機構の研究

• 研究課題/領域番号: 18H04030
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 大島 正伸 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (40324610)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 44,070千円 (直接経費: 33,900千円、間接経費: 10,170千円); 2021年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2020年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2019年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2018年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円)
• キーワード: 大腸がん / オルガノイド / 多段階発がん / ポリクローナル転移 / 遺伝的多様性 / 転移 / ナノ計測 / 多様性 / マウスモデル / 上皮間葉転換 / 悪性化進展 / ドライバー遺伝子変異

研究成果の概要

大腸がん組織を構成するがん細胞の遺伝的な多様性が関与する悪性化機構について、ドライバー遺伝子変異マウスモデルおよびオルガノイドモデルを用いて研究を実施した。その結果、粘膜下浸潤や脈管浸潤などの原発巣の悪性化や、転移巣形成に関与するドライバー遺伝子変異の組み合わせやp53変異の関与を明らかにした。さらに、転移能を獲得したがん細胞が肝組織内に線維性微小環境を形成し、それにより非転移性がん細胞の生存や増殖が促進されて、ポリクローナル転移巣が形成されることを明らかにした。以上の成果は、大腸がんの悪性化および転移機構に関する新しい概念の樹立に貢献が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんによる死亡原因の多くは転移再発が占めており、その克服のためにも悪性化および転移機構の理解は重要な研究課題である。これまでに、遺伝子変異の蓄積が悪性化を誘導する「多段階発がん」の概念が樹立している一方で、がん組織における遺伝的多様性が悪性化に関与することも指摘されている。本研究成果は、遺伝学的解析により、粘膜下浸潤や転移等の悪性化を誘導するp53遺伝子を含むドライバー遺伝子変異の関与を明らかにして、多段階発がん機構の理解を広げた。さらに、遺伝的多様ながん細胞集団によるポリクローナル転移機構を個体レベルで明らかにしたことで、新たながん転移機構の概念の樹立に貢献した。

研究成果

• [国際共同研究] ソウル国立大学(韓国)
• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
• [雑誌論文] Nano-scale physical properties characteristic to intestinal cancer cells identified by high speed-scanning ion conductance microscope (2022)
  • 著者名/発表者名: D. Wang, L. Sun, S. Okuda, D. Yamamoto, M. Nakayama, H. Oshima, H. Saito, Y. Kouyama, K. Mimori, T. Ando, S. Watanabe, M. Oshima
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 280 ページ: 121256-121256
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of RNF43 frameshift mutations that drive Wnt ligand‐ and R‐spondin‐dependent colon cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Daisuke、Oshima Hiroko、Wang Dong、Takeda Haruna、Kita Kenji、Lei Xuelian、Nakayama Mizuho、Murakami Kazuhiro、Ohama Takashi、Takemura Hirofumi、Toyota Mutsumi、Suzuki Hiromu、Inaki Noriyuki、Oshima Masanobu
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 257 号: 1 ページ: 39-52
  • DOI: 10.1002/path.5868
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stem Cells, Helicobacter pylori, and Mutational Landscape: Utility of Preclinical Models to Understand Carcinogenesis and to Direct Management of Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Liabeuf Dylan、Oshima Masanobu、Stange Daniel E.、Sigal Michael
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1067-1087
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.252
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Alterations and Microenvironment that Drive Malignant Progression of Colorectal Cancer: Lessons from Mouse and Organoid Models (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Mizuho、Wang Dong、Kok Sau Yee、Oshima Hiroko、Oshima Masanobu
  • 雑誌名: Journal of Cancer Prevention 巻: 27 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.15430/jcp.2022.27.1.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXO3 is a latent tumor suppressor for FOXO3-positive and cytoplasmic-type gastric cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Toshikatsu、Maeda Yusuke、Kita Kenji、Murakami Kazuhiro、Saya Hideyuki、Takemura Hirofumi、Inaki Noriyuki、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 17 ページ: 3072-3086
  • DOI: 10.1038/s41388-021-01757-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malignant subclone drives metastasis of genetically and phenotypically heterogenous cell clusters through fibrotic niche generation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kok Sau Yee、Oshima Hiroko、Takahashi Kei、Nakayama Mizuho、Murakami Kazuhiro、Ueda Hiroki R.、Miyazono Kohei、Oshima Masanobu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 863-863
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21160-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of wild-type p53 promotes mutant p53-driven metastasis through acquisition of survival and tumor-initiating properties (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Hong CP, Oshima H, Sakai E, Kim SJ, and Oshima M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 2333-2333
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16245-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NF-kB activation promotes gastric tumorigenesis through the expansion of SOX2-positive epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Echizen K, Horiuchi K, Aoki Y, Yamada Y, Minamoto T, Oshima H, and Oshima M.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: accepted 号: 22 ページ: 4250-4263
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0702-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR-Cas9 mediated gene knockout in intestinal tumor organoids provides functional validation for colorectal cancer driver genes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Kataoka S, Nakayama M, Ali MAE, Oshima H, Yamamoto D, Park JW, Takegami Y, An T, Jenkins NA, Copeland NG, and Oshima M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 116 号: 31 ページ: 15635-15644
  • DOI: 10.1073/pnas.1904714116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p53 mutation in colon cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M and Oshima M.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol, 巻: Epub. ahead of print 号: 4 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjy075
  • NAID: 120006605142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Han TS, Voon DC, Oshima H, Nakayama M, Echizen K, Sakai E, Yong ZWE, Murakami K, Yu L, Minamoto T, Ock CY, Jenkins BJ, Kim SJ, Yang HK, Oshima M
  • 雑誌名: Interleukin 1 Up-regulates MicroRNA 135b to Promote Inflammation-Associated Gastric Carcinogenesis in Mice 巻: 156 号: 4 ページ: 1140-1155
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.059
  • NAID: 120006621945
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stat3 is indispensable for damage-induced crypt regeneration but not for Wnt-driven intestinal tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Kok SY, Nakayama M, Murakami K, Voon DC, Kimura T, Oshima M
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 2 ページ: 1873-1886
  • DOI: 10.1096/fj.201801176r
  • NAID: 120006621946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The inflammatory microenvironment that promotes gastrointestinal cancer development and invasion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Echizen K, Oshima H, Nakayama M, Oshima M
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 印刷中 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2018.02.001
  • NAID: 120006473980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 個体モデルの観察による大腸がん悪性化過程の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 学会等名: 令和３年度 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] Malignant cancer cells drive polyclonal metastasis through fibrotic niche generation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Oshima
  • 学会等名: 第39回 札幌国際がんシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん微小環境ネットワークを制御するシグナルを標的とした治療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸、中山瑞穂、大島浩子
  • 学会等名: 第42回 日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Gastric cancer mouse model: inflammation, genetic alteration, and impaired differentiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Oshima
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gain-of-function mutant p53 hyperactivates Wnt signaling in colon cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuho Nakayama、Hiroko Oshima、Masanobu Oshima
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] The fibrotic microenvironment that promotes polyclonal metastasis of intestinal tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima、Mizuho Nakayama、Kei Takahashi、Kohei Miyazono、Masanobu oshima
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor-derived organoids to study gastrointestinal cancer metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Oshima
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症とがん転移 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸がんの悪性化進展における炎症性バイオマーカー (2020)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸，中山瑞穂，Dong Wang，大島浩子，渡辺信嗣
  • 学会等名: 第40回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 招待講演
• [学会発表] How genetic alterations promote malignant progression of colon cancer? (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gain-of-function mutation of p53 for malignant progression of cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] p53-loss of heterozygosity with p53 gain-of-function mutation leads to cancer dormancy of intestinal tumors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Sakai E, Oshima H, Tan P, Oshima M.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Mechanism for intestinal tumor metastasis by polyclonal origins. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sau Yee Kok, Oshima H, Sakai E, Nakayama M, Oshima M.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Regulation of Foxo3a localization in gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Maeda Y, Tsuji T, Oshima M.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Biological mechanism of polyclonal metastasis of colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 50th Commemorative International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multistep tumorigenesis and polyclonal metastasis of colon cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 24th Annual Meeting of the Korean Society of Cancer Prevention (KSCP)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝学的アプローチによる大腸がん悪性化研究の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 学会等名: 第１回日本遺伝学会春季分科会
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive phenotype characterization of colon cancer with various combination of driver mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 9th General Assembly and International Conference of Asian Pacific Organization for Cancer Prevention (APOCP)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Combined driver mutations for malignant progression of intestinal tumorigenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M.
  • 学会等名: 37th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多重ドライバー変異による大腸がん悪性化モデル研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島正伸
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Inflammatory microenvironment for malignant progression of colon cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Nakayama M, Oshima H.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [図書] Research and Clinical Applications of Targeting Gastric Neoplasms, Ed by Brendan Jenkins (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Oshima、Xiaoli Ju、Kanae Echizen、Tae-Su Han、Masanobu Oshima
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780323855631
• [図書] Methods in Molecular Biology, Inflammation and Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Han TS, Oshima M.
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9781493975679
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍遺伝学研究分野HP
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学ナノ生命科学研究所
  • URL: https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/en/gut-feeling-visualizing-intestinal-tumors/
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 腫瘍遺伝学研究分野
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍遺伝学研究分野 HP
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp