染色体パセンジャー複合体の制御機構が明かすがん染色体動態の病理

• 研究課題/領域番号: 18H04034
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 広田 亨 公益財団法人がん研究会, がん研究所 実験病理部, 部長 (50421368)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2021年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円); 2020年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2019年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2018年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: Aurora B / M期キナーゼ / 染色体不安定性 / セントロメア / 動原体 / HP1 / 天然変性領域 / 自己集合 / Aurora Bキナーゼ / 染色体分配 / 静電相互作用 / がん / Ｍ期キナーゼ / 天然編成領域 / 原子間力顕微鏡 / 分裂期キナーゼ / タンパク質構造解析 / 構造解析

研究成果の概要

細胞分裂における過不足のない染色体の分配は、微小管と動原体との正確な結合のうえに成り立ち、その制御は、Aurora Bキナーゼを含む染色体パセンジャー複合体CPCが担う。この重要なAurora Bのはたらきは、動原体分子をリン酸化することで達成されるが、問題はセントロメアに局在するCPCがいかにして動原体の基質をリン酸化するのかを説明ができていない。本研究では、HP1がCPCの立体構造を変化させることを見出したことを手がかりに問題の解決を試み、CPCの制御機構に新規の知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞が分裂する際の染色体分配を失敗する染色体不安定性は、がんの進展とともに出現する特徴であり、これに着眼したがん医療への応用が期待されている。多くのがん細胞にみられるAurora Bキナーゼの脆弱化は、染色体不安定性を普遍的かつ端的に説明する分子背景であるが、その制御機構は不明な点が多く残っている。本研究では、そのAurora B活性を維持するHP1が、いかにしてAurora Bを含む染色体パセンジャー複合体を制御するのかについて、アミノ酸レベルから複合体全体の構造を解析し、HP1の染色体パセンジャー複合体への結合量の減少こそが染色体不安定性を説明する要点であることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Colorado State University(米国)
• [国際共同研究] Colorado State University(米国)
• [国際共同研究] Newcastle University(英国)
• [国際共同研究] Colorado State University(米国)
• [国際共同研究] Colorado State University(米国)
• [国際共同研究] European Molecular Biology Organization(ドイツ)
• [雑誌論文] Unraveling pathologies underlying chromosomal instability in cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Jo Minji、Kusano Yoshiharu、Hirota Toru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 8 ページ: 2975-2983
  • DOI: 10.1111/cas.14989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetochore stretching-mediated rapid silencing of the spindle-assembly checkpoint required for failsafe chromosome segregation (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchida Kazuhiko S.K.、Jo Minji、Nagasaka Kota、Takahashi Motoko、Shindo Norihisa、Shibata Katsushi、Tanaka Kozo、Masumoto Hiroshi、Fukagawa Tatsuo、Hirota Toru
  • 雑誌名: Current Biology 巻: - 号: 8 ページ: 1581-1591.e3
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.01.062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolonged mitosis causes separase deregulation and chromosome nondisjunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Shindo Norihisa、Otsuki Makoto、Uchida Kazuhiko S.K.、Hirota Toru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 3 ページ: 108652-108652
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, Mika Nishio, Tze Mun Loo, Ryo Okada, Liying Yang, Tomoyoshi Nakadai, et. al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of LAT3 in prostate cancer: Its downstream target and relationship with androgen receptor (2021)
  • 著者名/発表者名: Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Sugiura Masahiro、Kanesaka Manato、Fujimoto Ayumu、Yamada Yasutaka、Maimaiti Maihulan、Ando Keisuke、Wakai Ken、Xu Minhui、Imamura Yusuke、Shindo Norihisa、Hirota Toru、Kaneda Atsushi、Kanai Yoshikatsu、Ikehara Yuzuru、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3871-3883
  • DOI: 10.1111/cas.14991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenicity assessment of variants for breast cancer susceptibility genes based on BRCAness of tumor sample (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida R, Hagio T, Kaneyasu T, Gotoh O, Osako T, Tanaka N, Amino S, Yaguchi N, Nakashima E, Kitagawa D, Ueno T, Ohno S, Nakajima T, Nakamura S, Miki Y, Hirota T, Takahashi S, Matsuura M, Noda T, Mori S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112(3) 号: 3 ページ: 1310-1319
  • DOI: 10.1111/cas.14803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinase inhibition profiles as a tool to identify kinases for specific phosphorylation sites (2020)
  • 著者名/発表者名: Watson Nikolaus A.、Cartwright Tyrell N.、Lawless Conor、Camara-Donoso Marcos、Sen Onur、Sako Kosuke、Hirota Toru、Kimura Hiroshi、Higgins Jonathan M. G.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1684-1684
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15428-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel nucleolar protein complex required for mitotic chromosome segregation through centromeric accumulation of Aurora B (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura, A., Hayashi, Y., Kato, K., Kogure, Y., Kameyama, M., Shimamoto, H., Daitoku, H., Fukamizu, A., Hirota, T., and Kimura, K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 48 号: 12 ページ: 6583-6596
  • DOI: 10.1093/nar/gkaa449
  • NAID: 120007147865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BRAF Mutation in Colorectal Cancers: From Prognostic Marker to Targetable Mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Izuma, Hirota Toru, Shinozaki Eiji
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 11 ページ: 3236-3236
  • DOI: 10.3390/cancers12113236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Folding the genome into mitotic chromosomes (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoko Takahashi, Toru Hirota
  • 雑誌名: Current Opinion in Cell Biology 巻: 60 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1016/j.ceb.2019.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk1-mediated DIAPH1 phosphorylation maintains metaphase cortical tension and inactivates the spindle assembly checkpoint at anaphase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Johmura Y, Deguchi K, Jiang Z, Uchida KSK, Suzuki N, Shimada M, Chiba Y, Hirota T, Yoshimura SH, Kono K, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08957-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enrichment of CLDN18‐ARHGAP fusion gene in gastric cancers in young adults (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Izuma、Shinozaki Eiji、Sakata Seiji、Yamamoto Noriko、Fujisaki Junko、Muramatsu Yusuke、Hirota Toru、Takeuchi Kengo、Takahashi Shunji、Yamaguchi Kensei、Noda Tetsuo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1352-1363
  • DOI: 10.1111/cas.13967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamics of sister chromatids through the cell cycle: Together and apart (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Motoko、Hirota Toru
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 217 号: 6 ページ: 1887-1889
  • DOI: 10.1083/jcb.201804091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleolar integrity during interphase supports faithful Cdk1 activation and mitotic entry (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yuki、Fujimura Akiko、Kato Kazashi、Udagawa Rina、Hirota Toru、Kimura Keiji
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1126/sciadv.aap7777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Quantitative analyses of the metaphase-to-anaphase transition reveal differential kinetic regulation for securin and cyclin </b><b>B1 </b> (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Konishi, Norihisa Shindo, Masataka Komiya, Kozo Tanaka, Takehiko Itoh, and Toru Hirota
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 39 号: 2 ページ: 75-85
  • DOI: 10.2220/biomedres.39.75
  • NAID: 130006708566
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The robust control of metaphase-to-anaphase transition preventing chromosome missegregation (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: 11th Salk Institute Cell Cycle Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How karyotypic evolution is controlled in cancer stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: Seminar at the Okinawa Institute of Science and Technology
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体の安定性を保証する染色体分離の時空間的制御特性とその分子機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: 第66回Hiroshima Research Center for Healthy Aging
  • 招待講演
• [学会発表] 分裂期特異的な染色体パッセンジャー複合体の動的構造解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: BINDS-NMR報告会
  • 招待講演
• [学会発表] がん細胞における染色体不安定性の病理機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 広田 亨
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分裂期染色体制御の破綻によるがん幹細胞のプロイディ変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 趙 民知、サンペトラ・オルテア、佐谷秀行、広田 亨
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] セパレース制御異常が誘導するがん細胞の染色体分配異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 進藤軌久、広田 亨
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 液液相分離を介したAurora Bキナーゼの活性化の時空間的な制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 野澤竜介、広田 亨
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] A robust mitotic regulation facilitates karyotypic evolution in cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: The 43rdnd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromosomal passenger complex creates a nuclear compartment regulating Aurora B kinase activity through liquid-liquid phase separation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryu-Suke Nozawa, Toru Hirota
  • 学会等名: The 43rdnd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 国際学会
• [学会発表] The homeostatic control of chromosomes. Symposium (Organizer) (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota and Katsuhiko Shirahige
  • 学会等名: The 71st Annual meeting of the Japan Society for Cell Biology (JSCB)
  • 国際学会
• [学会発表] A robust control of mitotic transitions prevents chromosome missegregation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: International Symposium Cancer Etiology. Tohoku Forum for Creativity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chromosome dynamics in cancers. Symposium (Organizer) (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota and Satoshi Tashiro
  • 学会等名: The 78th Annual meeting of the Japanese Cancer Association (JCA)
  • 国際学会
• [学会発表] Possible contribution of chromosomal instability in cancer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jo Minji, Oltea Sampetrean, Hideyuki Saya, Toru Hirota
  • 学会等名: The 78th Annual meeting of the Japanese Cancer Association (JCA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Spatial control of Aurora B activity at centromeres in mitosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: The 42nd Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan (MBSJ)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Characterization of DNA binding mode of human condensin I and II. (2018)
  • 著者名/発表者名: Motoko Takahashi and Toru Hirota
  • 学会等名: The 7th Meeting on Grant-in-Aid for scientific research on innovative areas “Chromosome Orchestration System”
  • 国際学会
• [学会発表] A robust transition from metaphase to anaphase prevents chromosome missegregation (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: The 77th Annual meeting of the Japanese Cancer Association (JCA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single stranded DNA in interphase is a key chromatin structure for mitotic chromosome organization (2018)
  • 著者名/発表者名: Motoko Takahashi and Toru Hirota
  • 学会等名: The 11th 3R+3C Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Troubles of the brake and engine driving chromosome segregation in cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: Symposium. Genoproteomic signature of human diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A robust control of metaphase-to-anaphase transition ensures stable chromosome segregation (2018)
  • 著者名/発表者名: Toru Hirota
  • 学会等名: The 41st Annual meeting of the Molecular Biology Society of Japan (MBSJ)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 染色体分配：マルチステップに進む姉妹染色分体の分離. 実験医学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田和彦、広田 亨
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] がん研 広田亨研究室
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/tci/exppathol/index.html
• [備考] がん研究所 実験病理部
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/experiment/index.html
• [備考] がん研究所 実験病理部
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/experiment/index.html
• [備考] がん研究所実験病理部・広田亨研究室
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/exppathol/
• [備考] Researchmap（広田 亨）
  • URL: https://researchmap.jp/toru_hirota/
• [備考] がん研究所実験病理部
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/exppathol/
• [備考] がん研究会がん研究所
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/index.html
• [産業財産権] HP1の機能に着目した抗がん剤のスクリーニング方法及び評価系 (2019)
  • 発明者名: 広田 亨、阿部 優介
  • 権利者名: 広田 亨、阿部 優介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-168849
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] HP1の機能に着目した抗がん剤のスクリーニング方法及び評価系 (2019)
  • 発明者名: 広田 亨、阿部 優介
  • 権利者名: 広田 亨、阿部 優介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
• [学会・シンポジウム開催] The 37th Chromosome Workshop (2019)
• [学会・シンポジウム開催] The 11th 3R+3C Symposium (2018)