ドーパミン・セロトニンによる意欲制御の脳内機構

• 研究課題/領域番号: 18H04037
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分51:ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 南本 敬史 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (50506813)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円); 2022年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2021年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2020年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2019年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2018年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: ドーパミン / セロトニン / 意欲 / 報酬 / 価値 / 化学遺伝学 / DREADDs / モチベーション / サル / 脳・神経 / イメージング / 操作技術 / DREADD

研究成果の概要

ヒトのモデルとしてマカクザルを用いドーパミンとセロトニンによる意欲調節の情報処理機構について調べた。ドーパミン伝達はD1とD2受容体を介して異なる意欲調節に関わることを明らかにした。また、セロトニン伝達低下は報酬価値に依存する・しないの２つの意欲低下を引き起こし、それぞれ5-HT1Bおよび5-HT1A受容体が関与することを示した。これらの受容体の脳内局在から、関連する脳回路基盤が示唆された。さらに、化学遺伝学の手法であるDREADDsを深化させ、マカクザルのドーパミン神経細胞活動を選択的に制御することに成功した。本成果によりモノアミンによる意欲制御や精神・神経疾患の病態理解の進展が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

意欲制御の神経機構についてはドーパミンと腹側線条体を中心とするネットワークが関与することが知られている。一方で，意欲低下という症候を引き起こす「うつ」などの病態の背景にドーパミンとセロトニンレベルの低下が示唆されている．しかし，セロトニン低下が引き起こす意欲低下について，意欲制御の神経機構との関連から調べた研究はない。本成果によりドーパミンとセロトニン伝達低下がそれぞれもたらす意欲低下が数理モデルで説明できた。これらのモデルは正常から病態まで一貫して説明する意欲制御の神経機構を提供し、精神・神経疾患の病態理解の進展が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] ICM/CNRS(フランス)
• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] ICM(フランス)
• [国際共同研究] U. North Carolina/Mt Sinai(米国)
• [国際共同研究] National Institute of Health/Univ. North Carolina(米国)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] Univ. South Carolina/Mount Sinai(米国)
• [雑誌論文] Reduced serotonergic transmission alters sensitivity to cost and reward via 5-HT1A and 5-HT1B receptors in monkeys (2023)
  • 著者名/発表者名: Hori Yukiko、Mimura Koki、Nagai Yuji、Hori Yuki、Kumata Katsushi、Zhang Ming-Rong、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: bioRxiv
  • DOI: 10.1101/2023.02.23.529630
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic Behavioral Manipulation via Orally Delivered Chemogenetic Actuator in Macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyama Kei、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Miyakawa Naohisa、Mimura Koki、Hirabayashi Toshiyuki、Inoue Ken-ichi、Takada Masahiko、Higuchi Makoto、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 42 号: 12 ページ: 2552-2561
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1657-21.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic sensory fMRI reveals behaviorally-relevant bidirectional changes in primate somatosensory network. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Nagai Y, Hori Y, Inoue KI, Aoki I, Takada M, Suhara T, Higuchi M, Minamimoto T.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 20 ページ: 3312-3322
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2021.08.032
  • NAID: 120007166034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic activation of nigrostriatal dopamine neurons in freely moving common marmosets. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mimura K, Nagai Y, Inoue K, Matsumoto J, Hori Y, Sato C, Kimura K, Okauchi T, Hirabayashi T, Nishijo H, Yahata N, Takada M, Suhara T, Higuchi M, Minamimoto T
  • 雑誌名: iScience 巻: 24(9) 号: 9 ページ: 103066-103066
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single caudate neurons encode temporally discounted value for formulating motivation for action. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Mimura K, Nagai Y, Fujimoto A, Oyama K, Kikuchi E, Inoue KI, Takada M, Suhara T, Richmond BJ, Minamimoto T.
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 61248-61248
  • DOI: 10.7554/elife.61248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] D1- and D2-like receptors differentially mediate the effects of dopaminergic transmission on cost-benefit evaluation and motivation in monkeys (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori Yukiko、Nagai Yuji、Mimura Koki、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Bouret Sebastien、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 19 号: 7 ページ: 3001055-3001055
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3001055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chemogenetic dissection of the primate prefronto-subcortical pathways for working memory and decision-making (2021)
  • 著者名/発表者名: Oyama Kei、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Miyakawa Naohisa、Mimura Koki、Hirabayashi Toshiyuki、Inoue Ken-ichi、Suhara Tetsuya、Takada Masahiko、Higuchi Makoto、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 26 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1126/sciadv.abg4246
  • NAID: 120007089253
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deschloroclozapine, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yuji, Miyakawa Naohisa et al.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 23 号: 9 ページ: 1157-1167
  • DOI: 10.1038/s41593-020-0661-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macaques Exhibit Implicit Gaze Bias Anticipating Others’ False-Belief-Driven Actions via Medial Prefrontal Cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Taketsugu、Akikawa Ryota、Kawasaki Keisuke、Egawa Jun、Minamimoto Takafumi、Kobayashi Kazuto、Kato Shigeki、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Iijima Atsuhiko、Someya Toshiyuki、Hasegawa Isao
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 号: 13 ページ: 4433-4444
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trait and State-Dependent Risk Attitude of Monkeys Measured in a Single-Option Response Task (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Atsushi、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 13 ページ: 816-816
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.00816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signaling Incentive and Drive in the Primate Ventral Pallidum for Motivational Control of Goal-Directed Action (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Atsushi、Hori Yukiko、Nagai Yuji、Kikuchi Erika、Oyama Kei、Suhara Tetsuya、Minamimoto Takafumi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 39 号: 10 ページ: 1793-1804
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2399-18.2018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recruitment of calbindin into nigral dopamine neurons protects against drug-induced parkinsonism. Mov Disord [Epub ahead of print] doi: 10.1002/mds.107 (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Miyachi S, Nishi K, Okado H, Nagai Y, Minamimoto T, Nambu A, Takada M
  • 雑誌名: Mov Disord 巻: － 号: 2 ページ: 200-209
  • DOI: 10.1002/mds.107
  • 査読あり
• [学会発表] 化学遺伝学とイメージングの融合によるサル脳回路の可視化と機能理解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 南本 敬史
  • 学会等名: 京都大学霊長類研究所共同利用研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Visualizing and manipulating primate brain circuits with DREADDs (2022)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T.
  • 学会等名: 7th CiNet Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ドーパミン伝達による意欲調節機構：サル分子イメージングと行動薬理を用いた解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 南本 敬史
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー「多様なドーパミン神経伝達から 脳を探る」大阪大学 蛋白質研究所
  • 招待講演
• [学会発表] Neural mechanism for valuation and motivation in health and disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T, Hori Y, Oyama K
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会, 神戸
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Interrogation of monkey brain circuits with imaging-guided chemogenetics (2021)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T
  • 学会等名: ASPET 2021, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 1.Neural mechanisms of motivational control based on cost-benefit comparison in monkey (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T
  • 学会等名: 第９８回生理学学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Dopamine, Serotonin, and Motivation (2020)
  • 著者名/発表者名: 南本敬史
  • 学会等名: 京都大学霊長類研究所 共同利用研究会
  • 招待講演
• [学会発表] モチベーションの脳内調節機構とその破綻 (2020)
  • 著者名/発表者名: 南本敬史
  • 学会等名: 日本心理学会第８４回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 化学遺伝学とイメージングの融合による霊長類脳回路の可視化と操作 (2020)
  • 著者名/発表者名: 南本敬史
  • 学会等名: 第9回マーモセット研究会大会
  • 招待講演
• [学会発表] DREADD inactivation reveals critical role of orbitofrontal cortex in reward-based adaptive decision-making in monkeys. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oyama K, Hori Y, Nagai Y, Hirabayashi T, Miyakawa N, Fujimoto A, Mimura K, Inoue K, Eldridge MAG, Saunders RC, Suhara T, Takada M, Higuchi M, Richmond BJ, Minamimoto T.
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] New DREADD compound enables to visualize and manipulate neural circuits in monkeys (2019)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T
  • 学会等名: NIH BRAIN Initiative Chemogenetic Innovations in the Manipulation and Monitoring of Labeled Neurons Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 意欲調節の神経メカニズムとその障害―サル分子イメージングによる探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南本敬史、堀由紀子、永井裕司
  • 学会等名: 「情動の生起と変容の多面的理解に向けて」情動研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Using PET imaging to monitor chemogenetic manipulation of nigrostriatal dopamine system in common marmoset. (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村喬生, 永井裕司, 井上謙一, 須原哲也, 高田昌彦, 南本敬史,
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] PET imaging of selective control of neural activity with a novel DREADD agonist, (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, ほか２６名、Minamimoto T.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] PET imaging-guided chemogenetic modification of reward-related circuits in monkeys (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Chemogenetic imaging: monitoring and manipulating neural circuits in monkeys. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T.
  • 学会等名: Viral Manipulation in Monkey, Paris
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel ligand C22b enables selective and rapid chemogenetic neuronal modification in monkeys. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T.
  • 学会等名: Genetic Technologies for Systems Neuroscience in NHP, NIH, USA
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A chemogenetic toolbox for non-human primates (2018)
  • 著者名/発表者名: Minamimoto T.
  • 学会等名: New Directions in Systems Neuroscience, Germany
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 量子科学技術研究開発機構 システム神経回路研究グループ
  • URL: https://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/team/system_09.html
• [備考] 量子科学技術研究開発機構 システム神経回路研究グループ
  • URL: https://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/team/system_09.html
• [備考] システム神経回路研究グループ
  • URL: https://www.nirs.qst.go.jp/seika/brain/team/system_09.html
• [産業財産権] 人工受容体に結合する新規化合物、人工受容体のイメージング方法、ア ゴニストまたはアンタゴニスト、治療薬、コンパニオン診断薬、神経細胞のイメージ ング方法 (2018)
  • 発明者名: 南本敬史、永井裕司、季斌、宮川尚久、樋口真人、須原哲也
  • 権利者名: 量子科学技術研究開発機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2021
• [産業財産権] 人工受容体に結合する新規化合物、人工受容体のイメージング方法、アゴニストまたはアンタゴニスト、治療薬、コンパニオン診断薬、神経細胞のイメージング方法 (2018)
  • 発明者名: 南本敬史・永井裕司・季斌・宮川尚久・樋口真人・須原哲也
  • 権利者名: 量子科学技術研究開発機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-118210
  • 出願年月日: 2018