ダウン症候群に合併する急性巨核芽球性白血病の多段階発症の分子機構

• 研究課題/領域番号: 18H04039
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学研究科, 特任教授 (20168339)
• 研究分担者: 照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740) ; 工藤 耕 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (20455728) ; 土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731) ; 金崎 里香 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,070千円 (直接経費: 33,900千円、間接経費: 10,170千円); 2020年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円); 2019年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2018年度: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
• キーワード: ダウン症候群 / TAM / 急性巨核芽球性白血病 / MYC/E2F経路 / GATA1 / 付加的遺伝子異常 / 急性巨核芽性白血病

研究成果の概要

ダウン症（DS）新生児の約10%に異常な芽球の急激な増殖を特徴とする一過性骨髄異常増殖症（TAM）が発症する。TAMは自然寛解した後に高頻度で急性巨核芽球性白血病（DS-AMKL）に進展するが、その仕組みはまだ完全には解明されていない。我々が見出した新規変異遺伝子IRX1、ZBTB7AとNFIAの機能解析を行い、その不活化がMYC/E2F経路の活性化に繋がることを見出した。さらに、RUNX1の部分的タンデム重複(PTD)を高頻度に見出した。RUNX1-PTDノックインマウスは高率に白血病を発症した。これらの変異はDS-AMKLに極めて特異的で、その発症に重要な役割を果たしていると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ダウン症（DS)は、多段階の白血病発症機構を解明する上で貴重な疾患である。本研究では、複数の異なる遺伝子の不活化変異により、DS-AMKL細胞でMYC/E2F経路の活性化が起こることを初めて明らかにした。共通に障害されるMYC経路などを標的にした革新的な新規治療法の開発が期待できる。さらに、21番染色体上に存在するRUNX1遺伝子のPTDをDS-AMKLで高頻度に見出した。RUNX1-PTDノックインマウスを用いて、この構造異常が実際に白血病の多段階発症に重要な役割を果たすことを明らかにした。本研究成果は、全ての白血病の発症機構の解明と治療法の開発に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Taga Takashi, Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: - 号: 9 ページ: 2508-2516
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01157-w
  • NAID: 120006988564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors for the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamato G, Deguchi T, Terui K, Toki T, Watanabe T, Imaizumi T, Hama A, Iwamoto S, Hasegawa D, Ueda T, Yokosuka T, Tanaka S, Yanagisawa R, Koh K, Saito AM, Horibe K, Hayashi Y, Adachi S, Mizutani S, Taga T, Ito E, Watanabe K, Muramatsu H.
  • 雑誌名: Leukemia. 巻: 35 号: 5 ページ: 1480-1484
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01171-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Anfeng Mu, Asuka Hira, Akira Niwa, Mitsujiro Osawa, Kenichi Yoshida, Minako Mori, Yusuke Okamoto, Kazuko Inoue, Keita Kondo, Masato T. Kanemaki, Tomonari Matsuda, Etsuro Ito, Seiji Kojima, Tatsutoshi Nakahata, Seishi Ogawa, Keigo Tanaka, Keitaro Matsuo, Megumu K. Saito, Minoru Takata.
  • 雑誌名: Blood 巻: 137 号: 15 ページ: 2021-2032
  • DOI: 10.1182/blood.2020009111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Down syndrome-related transient abnormal myelopoiesis is attributed to a specific erythro-megakaryocytic subpopulation with GATA1 mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka-Arai Y, Niwa A, Matsuo S, Kazuki Y, Yakura Y, Hiroma T, Toki T, Sakuma T, Yamamoto T, Ito E, Oshimura M, Nakahata T, Saito MK.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106(2) 号: 2 ページ: 635-640
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.242693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two aldehyde clearance systems are essential to prevent lethal formaldehyde accumulation in mice and humans. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dingler FA†, Wang M†, Mu A† (Co-first), ....Takata M, Patel KJ.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 80 号: 6 ページ: 996-1012
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2020.10.012
  • NAID: 120006951779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of colorectal cancer in Diamond-Blackfan syndrome with a ribosomal protein S19 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Kazuya、Shimazu Kazuhiro、Toki Tsutomu、Misawa Momoko、Fukuda Koji、Yoshida Taichi、Taguchi Daiki、Fukuda Sho、Iijima Katunori、Takahashi Naoto、Ito Etsuro、Nanjyo Hiroshi、Shibata Hiroyuki
  • 雑誌名: Clinical Journal of Gastroenterology 巻: 13 号: 6 ページ: 1173-1177
  • DOI: 10.1007/s12328-020-01176-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond?Blackfan anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Koyamaishi Shun、Ogawa Seishi et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 5 ページ: 1013-1020
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01056-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical, cytogenetic, and molecular analyses of 17 neonates with transient abnormal myelopoiesis and nonconstitutional trisomy 21 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuzawa Kentaro、Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Kanezaki Rika、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Kudo Ko、Sasaki Shinya、Endo Mikiya、Ozono Shuichi、Nomura Keiko、Ito Etsuro
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 67 号: 4
  • DOI: 10.1002/pbc.28188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Hira A, Yoshida K, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Anmae M, Yasuda J, Tadaka S, Kinoshita K, Osumi T, Noguchi Y, Adachi S, Kobayashi R, Kawabata H, Imai K, Morio T, Tamura K, Takaori-Kondo A, Yamamoto M, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S, Matsuo K, Yabe H, Yabe M, Takata M.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 4 ページ: 1166-116
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.245720
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A pediatric case of secondary T-cell acute lymphoblastic leukemia with KMT2A-MAML2 developing after hepatoblastoma treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Terui K, Chinen Y, Tandai S, Kudo K, Sasaki S, Tono C, Taki T, Ito E
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 67 号: 1
  • DOI: 10.1002/pbc.28033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive detection of GATA1 mutations in patients with myeloid leukemia associated with Down syndrome by combining Sanger and targeted next generation sequencing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Terui K, Toki T, Taga T, Iwamoto S, Miyamura T, Hasegawa D, Moritake H, Hama A, Nakashima K, Kanezaki R, Kudo K, Saito AM, Horibe K, Adachi S, Tomizawa D, Ito E.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: - 号: 3 ページ: 160-167
  • DOI: 10.1002/gcc.22816
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rapid Cytologic Double Staining of Epstein-Barr Virus-encoded Small RNA and Cell Surface Markers for Diagnosis of Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kudo K, Tanaka M, Kumagai N, Sato T, Kamio T, Sasaki S, Terui K, Kurose A, Yanagisawa R, Nakazawa Y, Ito E.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: - 号: 8 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001647
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study of pathophysiology and molecular characterization of congenital anemia in India using targeted next-generation sequencing approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Kedar PS, Harigae H, Ito E, Muramatsu H, Kojima S, Okuno Y, Fujiwara T, Dongerdiye R, Warang PP, Madkaikar MR
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 60 号: 5 ページ: 408-416
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02716-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated genetic and epigenetic analysis revealed heterogeneity of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota Yasuo、Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 10 ページ: 3358-3367
  • DOI: 10.1111/cas.14160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance of t(17;19)-acute lymphoblastic leukemia cell lines to multiagents in induction therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Inukai T, Kagami K, Abe M, Takagi M, Fukushima T, Fukushima H, Nanmoku T, Terui K, Ito T, Toki T, Ito E, Fujimura J, Goto H, Endo M, Look T, Kamps M, Minegishi M, Takita J, Inaba T, Takahashi H, Ohara A, Harama D, Shinohara T, Somazu S, Oshiro H, Akahane K, Goi K, Sugita K.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 7 号: 11 ページ: 5274-5288
  • DOI: 10.1002/cam4.2356
  • NAID: 120007159553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Labuhn Maurice、Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 36 号: 2 ページ: 123-138
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KLF1 mutation E325K induces cell cycle arrest in erythroid cells differentiated from congenital dyserythropoietic anemia patient-specific induced pluripotent stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohara H, Utsugisawa T, Sakamoto C, Hirose L, Ogawa Y, Ogura H, Sugawara A, Liao J, Aoki T, Iwasaki T, Asai T, Doisaki S, Okuno Y, Muramatsu H, Abe T, Kurita R, Miyamoto S, Sakuma T, Shiba M, Yamamoto T, Ohga S, Yoshida K, Ogawa S, Ito E, Kojima S, Kanno H, Tani K.
  • 雑誌名: Exp Hematol. 巻: 73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Hira A, Yoshida K, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Anmae M, Yasuda J, Tadaka S, Kinoshita K, Osumi T, Noguchi Y, Adachi S, Kobayashi R, Kawabata H, Imai K, Morio T, Tamura K, Takaori-Kondo A, Yamamoto M, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S, Matsuo K, Yabe H, Yabe M, Takata M.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: - 号: 10 ページ: 1962-1973
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.207241
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discontinuation of l-asparaginase and poor response to prednisolone are associated with poor outcome of ETV6-RUNX1-positive pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Usami Ikuya、Imamura Toshihiko、Takahashi Yoshihiro、Suenobu Souichi、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 109 号: 4 ページ: 477-482
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02599-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zoledronic acid for relapsed Langerhans cell histiocytosis with isolated skull bone lesion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Tanaka T, Kobayashi A, Terui K, Ito E.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 61 号: 3 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1111/ped.13774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of complementation group, ALDH2 genotype, and clonal abnormalities with hematological outcome in Japanese patients with Fanconi anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yabe M, Koike T, Ohtsubo K, Imai E, Morimoto T, Takakura H, Koh K, Yoshida K, Ogawa S, Ito E, Okuno Y, Muramatsu H, Kojima S, Matsuo K, Mori M, Hira A, Takata M, Yabe H.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 98 号: 2 ページ: 271-280
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3517-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two siblings with familial neuroblastoma with distinct clinical phenotypes harboring an ALK germline mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Ueno H, Sato T, Kubo K, Kanezaki R, Kobayashi A, Kamio T, Sasaki S, Terui K, Kurose A, Yoshida K, Shiozawa Y, Toki T, Ogawa S, Ito E.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 巻: 57 号: 12 ページ: 665-669
  • DOI: 10.1002/gcc.22676
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo Mutations Activating Germline TP53 in an Inherited Bone-Marrow-Failure Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Toki Tsutomu、Yoshida Kenichi、Wang RuNan、Okuno Yusuke、Kataoka Keisuke、Shiraishi Yuichi、Ohga Shouichi、Kuramitsu Madoka、Hamaguchi Isao、Ohara Akira、Kanno Hitoshi、Miyano Satoru、Kojima Seiji、Ishiguro Akira、Sugita Kanji、Kenmochi Naoya、Takahashi Satoru、Eto Koji、Ogawa Seishi、Ito Etsuro
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 103 号: 3 ページ: 440-447
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.07.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diplotype analysis of NUDT15 variants and 6-mercaptopurine sensitivity in pediatric lymphoid neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto S, Osumi T, Uchiyama M, Shirai R, Moriyama T, Nishii R, Yamada Y, Kudo K, Sekiguchi M, Arakawa Y, Yoshida M, Uchiyama T, Terui K, Ito S, Koh K, Takita J, Ito E, Tomizawa D, Manabe A, Kiyokawa N, Yang JJ, Kato M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 号: 12 ページ: 2710-2714
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0190-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effective response to azacitidine in a child with a second relapse of myeloid leukemia associated with Down syndrome after bone marrow transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Mori T, Nagano C, Takafuji S, Nishimura N, Toki T, Terui K, Ito E, Iijima K
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 0 号: 12
  • DOI: 10.1002/pbc.27414
  • 査読あり
• [学会発表] ダウン症候群におけるTAMから急性巨核芽球性白血病への進展の仕組み (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Post-induction minimal residual disease measured by flow cytometry and deep sequencing of mutant GATA1 are both significant prognostic factors for children with myeloid leukemia and Down syndrome: a nationwide prospective study of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Taga, Shiro Tanaka,, Kiminori Terui, Tsutomu Toki, Etsuro Ito, et al.
  • 学会等名: American Society of Hematology 61th Annual Meetin
  • 国際学会
• [学会発表] BRAFV600E-POSITIVE PRECURSORS AS MOLECULAR MARKERS OF BONE MARROW INVOLVEMENT IN PEDIATRIC LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ko Kudo, Rika Kanezaki, Masaru Imamura, Chihaya Imai, Masahiro Irie, Yoji Sasahara, Kumiko Ando, Harumi Kakuda, Takehiko Doi, Hiroshi Kawaguchi, Kazuko Kudo, Hirokazu Kanegane, Tsutomu Toki, and Etsuro Ito.
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the Histiocyte Society
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated genetic and epigenetic analysis elucidated expression and methylation profiles of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuo Kubota, Kumiko Uryu, Tatsuya Ito, Tomoko Kawai, Masafumi Seki, Tomoya Isobe, Tsutomu Toki, Kenichi Yoshida, Keisuke Kataoka, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Akira Oka, Yasuhide Hayashi, Seishi Ogawa, Kiminori Terui, Atsushi Sato, Kenichiro Hata, Etsuro Ito, Junko Takita.
  • 学会等名: The 23th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] Modelling the progression of a preleukemic stage to overt leukemia in children with Down syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Labuhn, K. Perkins, E Papaemmanuil, S Matzk, C Scheer, Kenichi Yoshida, A Schwarzer, J Taub, J Crispino, MJ Weiss, E Ito, Seishi Ogawa, ML Yaspo, PJ Campbell, D Heckl, JH Klusmann, P Vyas.
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and genetic characteristics of patients with Shwachman-Diamond syndrome in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Watanabe, Hirokazu Kanegane, Takayuki Hamabata, Kagehiro Kozuki, Katsutsugu Umeda, Asahito Hama, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Yoshiyuki Takahashi, Daisuke Hasegawa, Atsushi Manabe, Akira Ohara, Masafumi Ito, Seiji Kojima, Etsuro Ito
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] ダウン症児に発症する巨核芽球性白血病におけるエピゲノム異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第60回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ダウン症児に発症する巨核芽球性白血病におけるエピゲノム異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 亮、才田 聡、中村 正裕、土岐 力、金崎 里香、照井 君典、渡邉 健一郎、伊藤 悦朗
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
  • 招待講演