精神障害の神経・グリアネットワーク病態解明：病態に基づく診断体系構築を目指して

• 研究課題/領域番号: 18H04040
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40281480)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 45,370千円 (直接経費: 34,900千円、間接経費: 10,470千円); 2020年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2018年度: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円)
• キーワード: グリア細胞 / 精神障害 / iPS細胞 / モデルマウス / 22q11.2欠失 / ASTN2 / ゲノム / 精神疾患 / オリゴデンドロサイト / 死後脳 / グリア / 統合失調症 / 自閉スペクトラム症 / 双極性障害 / 脳オルガノイド

研究成果の概要

精神疾患のゲノム解析では、グリア関連遺伝子ASTN２の稀なゲノムコピー数変異（CNV）が精神障害のリスクに関連することを見出した。ASTN2欠失iPS細胞由来ニューロスフェアを用いた遺伝子発現解析から、精神疾患病態との関与が示唆されるZNF558遺伝子の著明な発現低下を見出した。一方、統合失調症の発症リスクやグリア異常と関連する22q11.2欠失に関して、モデルマウスを用いた検討から、中脳神経細胞におけるPERKシグナルの低下を見出した。さらに統合失調症患者の脳組織を解析し、ミエリン・オリゴデンドロサイト異常を示唆する病理学的所見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から、グリアに関連する遺伝子が精神障害のリスクに関与することが明らかになった。またモデル生物を用いたゲノム変異の解析から、精神疾患の病態に関与する遺伝子の発現低下や神経発達に必須の細胞内シグナル伝達の低下を明らかにした。統合失調症患者脳組織の解析からもオリゴデンドロサイトと呼ばれるグリア細胞の異常を見出した。以上の知見は、精神障害病態におけるグリア異常の関与を支持するとともに、将来的には、病態に基づいた診断体系の構築や治療法の開発に資することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Chromosome 22q11.2 deletion causes PERK-dependent vulnerability in dopaminergic neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: Arioka Yuko、Shishido Emiko、Kushima Itaru、Suzuki Toshiaki、Saito Ryo、Aiba Atsu、Mori Daisuke、Ozaki Norio
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 63 ページ: 103138-103138
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizutani R, Saiga R, Yamamoto Y, Uesugi M, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Torii Y, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Oshima K, Itokawa M, Arai M.
  • 雑誌名: Transl Psychiatry. 巻: 11 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01173-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of a schizophrenia patient with a rare RELN deletion by combining genomic and patient-derived cell analyses (2020)
  • 著者名/発表者名: Arioka Yuko,Hirata Akihiro,Kushima Itaru,Aleksic Branko,Mori Daisuke,Ozaki Norio
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 216 ページ: 511-515
  • DOI: 10.1016/j.schres.2019.10.038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell Body Shape and Directional Movement Stability in Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Dopaminergic Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Arioka Y, Shishido E, Kushima I, Mori D, Ozaki N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 5820-5820
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62598-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Yoshida Tomoyuki、Kawabata Takeshi、Imai Ayako、Mori Hisashi、Kimura Hiroki、Inada Toshiya、Okahisa Yuko、Egawa Jun、Usami Masahide、Kushima Itaru、Morikawa Mako、Okada Takashi、Ikeda Masashi、Branko Aleksic、Mori Daisuke、Someya Toshiyuki、Iwata Nakao、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Neurodevelopmental Disorders 巻: 12 号: 1 ページ: 25-25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare genetic variants in the gene encoding histone lysine demethylase 4C (KDM4C) and their contributions to susceptibility to schizophrenia and autism spectrum disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Hidekazu、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Yoshimi Akira、Aleksic Branko、Nawa Yoshihiro、Toyama Miho、Furuta Sho、Yu Yanjie、Ishizuka Kanako、Kimura Hiroki、Arioka Yuko、Tsujimura Keita、Morikawa Mako、Okada Takashi、Inada Toshiya、Nakatochi Masahiro、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Kaibuchi Kozo、Egawa Jun et al
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 421-421
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01107-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARHGAP10, which encodes Rho GTPase-activating protein 10, is a novel gene for schizophrenia risk (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama,... Emiko Shishido,... Daisuke Mori, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Translational psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41398-020-00917-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Implications of germline copy-number variations in psychiatric disorders: review of large-scale genetic studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatochi Masahiro,Kushima Itaru,Ozaki Norio
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 1 ページ: 25-37
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00838-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psychiatric-disorder-related behavioral phenotypes and cortical hyperactivity in a mouse model of 3q29 deletion syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Yokoyama K, Seiriki K, Naka Y, Matsumura K, Kondo M, Yamamoto K, Hayashida M, Kasai A, Ago Y, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Takahashi A, Yamaguchi S, Mori D, Ozaki N, Yamamoto T, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 44(12) 号: 12 ページ: 2125-2135
  • DOI: 10.1038/s41386-019-0441-5
  • NAID: 130007811380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Yamada S, Kunimoto S, Aleksic B, Hirakawa A, Ohashi MS, Matsumoto A, Hada K, Itoh N, Arioka Y, Kimura H, Kushima I, Nakamura Y, Shiino T, Mori D, Tanaka S, Hamada S, Noda Y, Nagai T, Yamada K, Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 9 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare loss of function mutations in N-methyl-d-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Yanjie、Lin Yingni、Takasaki Yuto、Wang Chenyao、Kimura Hiroki、Xing Jingrui、Ishizuka Kanako、Toyama Miho、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Arioka Yuko、Uno Yota、Shiino Tomoko、Nakamura Yukako、Okada Takashi、Morikawa Mako、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Okahisa Yuko、Takaki Manabu、Sakamoto Shinji、et al.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 8 号: 1 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant functional connectivity between the thalamus and visual cortex is related to attentional impairment in schizophrenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Maeri、Kushima Itaru、Suzuki Ryohei、Branko Aleksic、Kawano Naoko、Inada Toshiya、Iidaka Tetsuya、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Psychiatry Research: Neuroimaging 巻: 278 ページ: 35-41
  • DOI: 10.1016/j.pscychresns.2018.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulation of schizophrenia-related aquaporin 3 through disruption of paranode influences neuronal viability (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Kushima Itaru、Aleksic Branko、Mori Daisuke、Osanai Yasuyuki、Kobayashi Kenta、Taylor Anna M.、Bhat Manzoor A.、Hayashi Akiko、Baba Hiroko、Ozaki Norio、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 147 号: 3 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1111/jnc.14553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells derived from a schizophrenia patient with ASTN2 deletion (2018)
  • 著者名/発表者名: Arioka Yuko、Kushima Itaru、Kubo Hisako、Mori Daisuke、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 30 ページ: 81-84
  • DOI: 10.1016/j.scr.2018.05.013
• [雑誌論文] Copy Number Variant in the Region of Adenosine Kinase (ADK) and Its Possible Contribution to Schizophrenia Susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Yohimi Akira、Aleksic Branko、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: - 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx103
  • 査読あり
• [学会発表] ゲノム医療の現状と今後の方向性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 日本医療薬学会年会
• [学会発表] 多施設共同研究とゲノム情報の集約により精神疾患の病態解明から根本的治療薬開発へ (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: in NPBPPP2020シンポジウム本邦における精神科領域の個別化医療技術開発とバイオバンキングの展望
• [学会発表] 自閉スペクトラム症ゲノム解析の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 児童青年精神医学会:シンポジウム１「最新の自閉症学」
• [学会発表] 精神疾患のゲノム解析を起点とした病態解明から創薬へ (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会・教育セッション
• [学会発表] 精神疾患患者由来ゲノム・iPS細胞・死後脳の情報整備による大規模解析から根本的治療薬創成へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎紀夫
  • 学会等名: 精神神経学会研究推進委員会シンポジウム
• [学会発表] 22q11.2 deletion syndrome: clinical phenotypes to pathogenesis of mental disorders associated with this variant. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki N
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Teratology Society The 13th World Congress of International Cleft Lip and Palate Foundation CLEFT2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Drug development for schizophrenia based on the pathogenesis from rare disease-susceptibility variants. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki N
  • 学会等名: ASCNP2019DrugDevelopment
  • 国際学会