αシヌクレイノパチーの分子病態解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18H04041
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
• 研究分担者: 秋山 央子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (80623462)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 31,850千円 (直接経費: 24,500千円、間接経費: 7,350千円); 2020年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2019年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / glucocerebrosidase

研究成果の概要

2種類の孤発性パーキンソン病モデルマウス（α-syn BAC Tg・GBA1ヘテロKOマウス、変異型 (A53T)αsyn BAC Tgマウス）において、部位依存性に各種脂質が有意に増加しており、細胞実験では脂質によるα-synのコンフォメーション変化が示唆された。GBA1の修飾因子としてのGBA2の役割について検討するためGBA2-/- (KO)メダカとGBA1/GBA2 ダブルノックアウトメダカを作成し、GBA2 KOにより特定の脂質のさらなる増加を認めた。さらに、GBA1はβ-ガラクトシダーゼとしてGalCer分解酵素としても機能することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

モデル動物を使用した実験からパーキンソン病において脂質代謝異常がαシヌクレインの修飾を介して病態に関与しうること、孤発性パーキンソン病の最大の遺伝的リスク因子であるGBA１の修飾因子としてGBA2が存在することなどが判明し、治療のターゲット分子となりうることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Synaptic Vesicle Protein 2B Negatively Regulates the Amyloidogenic Processing of AβPP as a Novel Interaction Partner of BACE1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Masakazu、Kuzuya Akira、Noda Yasuha、Ueda Sakiho、Asada-Utsugi Megumi、Ito Shinji、Fukusumi Yoshiyasu、Kawachi Hiroshi、Takahashi Ryosuke、Kinoshita Ayae
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: Apr 6 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3233/jad-200071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal Model for Prodromal Parkinson’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Tomoyuki、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 6 ページ: 1961-1961
  • DOI: 10.3390/ijms21061961
  • NAID: 120006844881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 16 ページ: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights into the pathogenesis of multiple system atrophy: focus on glial cytoplasmic inclusions (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Translational Neurodegeneration 巻: 9 号: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1186/s40035-020-0185-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Enhancement of Memory for Faces Encoded by Semantic and Socioemotional Processes in Patients with Parkinson's Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Park P., Yamakado H., Takahashi R., Dote S., Ubukata S., Murai T., Tsukiura T.
  • 雑誌名: Journal of the International Neuropsychological Society (JINS) 巻: 26 号: 4 ページ: 418-429
  • DOI: 10.1017/s1355617719001280
  • 査読あり
• [雑誌論文] a-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia:a prodromal Parkinson’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, Parajuli LK, Taguchi K, Ueda J, Sawamura M, Okuda S, Nakanishi E, Hara J, Uemura N, Hatanaka Y, Ayaki T, Matsuzawa S, Tanaka M, El-Agnaf OMA, Koike M, Yanagisawa M, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: BRAIN 巻: 143 号: 1 ページ: 249-265
  • DOI: 10.1093/brain/awz380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Limited spread of pathology within the brainstem of α-synuclein BAC transgenic mice inoculated with preformed fibrils into the gastrointestinal tract. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura N, Yagi H, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 716 ページ: 134651-134651
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134651
  • 査読あり
• [雑誌論文] 6-Deoxyjacareubin, a natural compound preventing hypoxia-induced cell death, ameliorates neurodegeneration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Tomonori、Matsuzawa Shu-ichi、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 1 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Slow Progressive Accumulation of Oligodendroglial Alpha-Synuclein (α-Syn) Pathology in Synthetic α-Syn Fibril-Induced Mouse Models of Synucleinopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Uemura Norihito、Uemura Maiko T、Lo Angela、Bassil Fares、Zhang Bin、Luk Kelvin C、Lee Virginia M -Y、Takahashi Ryosuke、Trojanowski John Q
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 78 号: 10 ページ: 877-890
  • DOI: 10.1093/jnen/nlz070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] KUS121, a valosin-containing protein modulator, attenuates ischemic stroke via preventing ATP depletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Maki T, Yasuda K, Kishida N, Sasaoka N, Takagi Y, Kakizuka A, Takahashi R.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 11519-11519
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47993-w
  • NAID: 120006786947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Value of in vivo α‐synuclein deposits in Parkinson's disease: A systematic review and meta‐analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukita Kazuto、Sakamaki‐Tsukita Haruhi、Tanaka Kanta、Suenaga Toshihiko、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 34 号: 10 ページ: 1452-1463
  • DOI: 10.1002/mds.27794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world pharmacological treatment patterns of patients with young-onset Parkinson’s disease in Japan: a medical claims database analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasamo Sachiko、Takeuchi Masato、Ikuno Masashi、Kawasaki Yohei、Tanaka Shiro、Takahashi Ryosuke、Kawakami Koji
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 266 号: 8 ページ: 1944-1952
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09360-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by α-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: 25th International Symposium on Glycoconjugates, Milan, Italy,
  • 国際学会
• [学会発表] Glucocerebrosidase mediates a crosstalk between glycosphingolipid and sterol (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama
  • 学会等名: 1st Japan-Europe Workshop on Glycosphingolipids and Membrane Homeostasis, Strasbourg, France
  • 国際学会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会、横浜市、神奈川県
• [備考] 京都大学医学部附属病院・脳神経内科
  • URL: http://neurology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/index.html
• [備考] 京都大学大学院医学研究科・臨床神経学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-059/