肝胆膵がんの多元的オミックス解析による分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H04049
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
• 研究分担者: 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027) ; 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20191190) ; 相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (30403512) ; 中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796) ; 二階堂 愛 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00383290)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円); 2020年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2019年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2018年度: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円)
• キーワード: 肝胆膵がん / ゲノム / オミックス解析 / 分子分類 / 分子標的治療 / 腫瘍免疫 / 免疫 / ＲＮＡ / プロテオーム / ゲノム解析 / 多層オミックス / がんゲノム

研究成果の概要

肝がんについて、免疫ゲノム解析より腫瘍内の免疫抑制機構の視点で４つの分類を確立した。また、プロテオームとの統合解析を行い、肝臓がんの分子標的薬適応の分類も行った。肝細胞がんと胆管がんが混在する特殊な「混合型肝がん」の統合的ゲノム解析を行い、その可塑性の特徴を明らかにした。胆嚢がんを含む219例の胆道がんのゲノムとRNAデータより、個々の分子標的薬の同定を行い約1/3 の症例について治療薬が見つかった。
化学放射線療法をうけて切除した膵がんと小腸の新鮮凍結サンプルを収集し、ゲノム解析、ＲＮＡ解析、小腸の細菌叢解析をおこなって化学療法の影響について検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、最も難治性である肝胆膵がんに照準をしぼり、そのゲノム、RNA,たんぱく質、免疫、腸内細菌叢といった多元的なオミックス解析を行い、肝胆膵がんの分子分類を確立し、また、個別化治療の提案をおこなうものである。

研究成果

• [国際共同研究] Samsung Medical Center(韓国)
• [国際共同研究] Broad Institute/MD Anderson Cancer Center/NCI(米国)
• [国際共同研究] Sanger Institute/Cambridge University/Cancer Res UK(英国)
• [国際共同研究] 北京大学/ＢＧＩ(中国)
• [国際共同研究] ソウル大学/サムソン病院/ＫＡＩＳＴ(韓国)
• [国際共同研究] ベローナ大学(イタリア)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] 北京大学(中国)
• [国際共同研究] ＭＤアンダーソンがんセンター(米国)
• [雑誌論文] Whole genome sequencing with long-reads reveals complex structure and origin of structural variation in human genetic variations and somatic mutations in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Wong JH, Yoshii Y, Akiyama S, Tanaka A, Yagi H, Shigemizu D, Nakagawa H, Mizokami M, and Shimada M.
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: 13 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/s13073-021-00883-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor fibroblast growth factor receptor 4 level predicts the efficacy of Lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi M, Ono A, Ishikawa A, Kodama K, Uchikawa S, Hatooka H, Zhang P, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Imanura M, Hayes CN, Fujita M, Nakagawa H, Yusui W, Aikata H, and Chayama K.
  • 雑誌名: Clin Transl Gastroenterology 巻: 11 号: 5 ページ: e00179-e00179
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neoantimon: A multifunctional R package for identification of tumor-specific neoantigens. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Hayashi S, Nakagawa H, Miyano S, and Imoto S.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 36 号: 18 ページ: 4813-4816
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btaa616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic characterization of pancreatic cancer patients and prediction of carrier status of germline pathogenic variants in cancer-predisposing genes (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Keijiro、Iwasaki Yusuke、Kawakami Eiryo、Hirata Makoto、Kamatani Yoichiro、Matsuda Koichi、Endo Mikiko、Sugano Kokichi、Yoshida Teruhiko、Murakami Yoshinori、Nakagawa Hidewaki、Spurdle Amanda B.、Momozawa Yukihide
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 60 ページ: 103033-103033
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K、Toshimitsu K、Matano M、Fujita M、Kudo Atsushi、Kitagawa Y、Kanai T、Nakagawa H、Sato T, et.al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 183 号: 5 ページ: 1420-1435
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic and transcriptomic landscape of gallbladder cancer for molecular classification and tumor microenvironment characterization. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ebata N, Fujita M, Sasagawa S, Maejima K, Okawa Y, Hatanaka Y, Mitsuhashi T, Oosawa A, Tanaka H, Miyano S, Nakamura T, Hirano S, and Nakagawa H
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 4 ページ: 733-733
  • DOI: 10.3390/cancers13040733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes (2020)
  • 著者名/発表者名: The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 号: 7793 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1969-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes (2020)
  • 著者名/発表者名: PCAWG Consortium
  • 雑誌名: Nature 巻: 578(7793) 号: 7793 ページ: 102-111
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1965-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Roberts ND, Wala JA, Shapira O, Schumacher SE, Kumar K, Khurana E, Waszak S, Korbel JO, Haber JE, Imielinski M; PCAWG Structural Variation Working Group, Weischenfeldt J, Beroukhim R, Campbell PJ; PCAWG Consortium.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 112-121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Repertoire of Mutational Signatures in Human Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Ng AWT, Wu Y, Boot A, Covington KR, Gordenin DA, Bergstrom EN, Islam SM, Lopez-Bigas N, Klimczak LJ, McPherson JR, Morganella S, Sabarinathan R, Wheeler DA, Mustonen V, the PCAWG Mutational Signatures Working Group, Getz G, Rozen SG. & Stratton MR.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 94-101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The landscape of viral associations in human cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zapatka M, Borozan I, Brewer DS, Iskar M, Grundhoff A, Alawi M, Desai N, Sültmann H, Moch H, PCAWG Pathogens Working Group, ICGC/TCGA Pan-cancer Analysis of Whole Genomes Network, Cooper CS, Eils R, Ferretti V, Peter Lichter P.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 3 ページ: 320-330
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0558-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive molecular characterization of mitochondrial genomes in human cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuan Y, Ju YS, Kim Y, Li J, Wang Y, Yang Y, Martincorena I, Creighton CJ, Weinstein JN, Xu Y, Kim H, Nakagawa H, Park K, Campbell PJ, Liang H, on behalf of the PCAWG Mitochondrial Genome Working Group and The PCAWG Network.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 3 ページ: 342-352
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0557-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-coverage whole-genome analysis of 1220 cancers reveals hundreds of genes deregulated by rearrangement-mediated cis-regulatory alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Chen F, Fonseca NA, He Y, Fujita M, Nakagawa H, Zhang Z, Brazma A, Creighton CJ, on behalf of the PCAWG Transcriptome Working Group, PCAWG Structural Variation Working Group, PCAWG Network
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 736-736
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13885-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 53 ページ: 102659-102659
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic mutation landscape reveals differential variability of cell-of-origin for primary liver cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ha KH, Fujita M, Karkic R, Yang S, Xue R, Zhang C, Bai F, Zhang N, Hoshida Y, Polak P, Nakagawa H, Kim HG, and Lee HJ
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 2 ページ: e03350-e03350
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03350
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Martin B, Alvarez EG, Baez-Ortega A, PCAWG et al
  • 雑誌名: Nature Genet 巻: 52 号: 3 ページ: 306-319
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Butler enables rapid cloud-based analysis of thousands of human genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yakneen S, Waszak SM, PCAWG Technical Working Group, Gertz M & Korbel JO.
  • 雑誌名: Nature Biotechnol. 巻: 38 号: 3 ページ: 288-292
  • DOI: 10.1038/s41587-019-0360-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of chromothripsis in 2,658 human cancers using whole-genome sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: PCAWG Consortium
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 52(3) 号: 3 ページ: 331-341
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0576-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive Analysis of Indels in Whole-genome Microsatellite Regions and Microsatellite Instability across 21 Cancer Types (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A*, Fujita M, Hasegawa T, Wong JH, Maejima K, Oku-Sasaki A, Nakano K, Shiraishi Y, Miyano S, Yamamoto G, Akagi K, Imoto S, and Nakagawa H
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 30 号: 3 ページ: 334-34
  • DOI: 10.1101/gr.255026.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantifying immune-based counterselection of somatic mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Kim DK, Nakagawa H, Hayashi S, Imoto S, Stein L, and Roth F
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 15 号: 7 ページ: e1008227-e1008227
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic analysis of pancreatic juice DNA assesses malignant risk of intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas (2019)
  • 著者名/発表者名: Mateos Raul N.、Nakagawa Hidewaki、Hirono Seiko、...、Fujita Masashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 10 ページ: 4565-4573
  • DOI: 10.1002/cam4.2340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic and Transcriptomic Profiling of Combined Hepatocellular and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Reveals Distinct Molecular Subtypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Xue Ruidong、Chen Lu、Zhang Chong、Fujita Masashi et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 号: 6 ページ: 932-947
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Whole Genome and Immuno-genomic Analysis of Liver Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: 日本がん学会
  • 招待講演
• [学会発表] Immunogenomic analysis of liver cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Masashi Fujita, Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: 日本がん学会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic and transcriptomic landscape reveals molecular classification in gallbladder cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobutaka Ebata, Hidewaki Nakagawa
  • 学会等名: 日本がん学会
• [学会発表] Whole Genome and Immuno-genome Landscape of Liver Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL) meeting, Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole genome and immuno-genomic analysis of liver cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H and Fujita M
  • 学会等名: The 9th Asan Liver Center Symposium, Seoul, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole-Genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Hong Kong, China
  • 招待講演
• [学会発表] GEM Japan Updates (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: GA4GH 7th Plenary National Initiatives Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胆道がんの網羅的ゲノム解析からゲノム医療へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川英刀、江畑信孝、平野聡
  • 学会等名: 第55回日本胆道学会
  • 招待講演
• [学会発表] Whole genome and phosphor-proteomic analysis for liver cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The 8th RPPA Global Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole genome sequencing and immuno-genomic analysis for liver cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The 49th Princess Takamatsu Cancer Research Fund International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pan-cancer Whole Genome Sequencing Project (PCAWG) in ICGC/TCGA (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cancer Whole Genome Sequencing and Immuno-genomic Analysis for Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The 27th Korean Genome Organization Annual Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cancer Whole Genome Sequencing and Immuno-genomic Analysis for Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: KAIST Symposium
  • 国際学会 / 招待講演