| 研究課題/領域番号 |
18H04050
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
北風 政史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 客員研究員 (20294069)
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| 研究分担者 |
塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)
高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
山崎 悟 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (70348796)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
44,720千円 (直接経費: 34,400千円、間接経費: 10,320千円)
2020年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
2019年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2018年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円)
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| キーワード | HFpEF / 肥大型心筋症 / cMLCK / ミオシン調節軽鎖キナーゼ / 心不全 |
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| 研究成果の概要 |
サルコメア収縮性を直接的に抑制することで、肥大型心筋症（HCM）の発症と進展の抑制が期待できる。そこで本研究は、心筋収縮性の生理的増強機構であるミオシン調節軽鎖のリン酸化を抑制するため、心筋特異的ミオシン調節軽鎖キナーゼ（cMLCK）の特異的阻害剤による新しい治療薬の開発を目指した。cMLCK活性阻害によって、心筋収縮性を抑制できることを培養心筋細胞と小動物モデルで証明できた。また、cMLCK阻害剤に関しては、独自のアッセイシステムの構築とcMLCKのX線結晶構造解析まで成功し、結晶構造を参考にしながら構造展開を継続している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
HFpEFをきたす代表的疾患である肥大型心筋症(HCM)は、その有病率が約500人に1名と頻度が高く、若年者の突然死や青壮年の重症心不全の原因となる難治性疾患である。これまでHCMに対する治療法はなかったが、サルコメアの収縮性抑制（cMLCK）という新しい視点からHCMの治療薬の開発を目指す本研究は、有効なHCM薬物療法の開発に繋がる可能性を秘めており、医学的、社会学的意義は大きい。さらに、cMLCK阻害剤開発の過程で実施したcMLCKのX線結晶構造解析では、cMLCKとcalmodulinの共結晶構造解析に世界で初めて成功しており、学術的にも大きな意義がある。
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