全ゲノム情報に依る日本人型糖尿病発症原因解明とiPS細胞を用いた診断・治療法開発

• 研究課題/領域番号: 18H04053
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40372370)
• 研究分担者: 岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30557236) ; 岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70392529)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,850千円 (直接経費: 34,500千円、間接経費: 10,350千円); 2020年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2019年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2018年度: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円)
• キーワード: 遺伝因子機能解析

研究成果の概要

２型糖尿病感受性遺伝子領域のバリアントの機能解析を行った。同一遺伝子領域の2つが異なる組織・遺伝子の発現調節する例を示した(Nature 2020)。クロマチン免疫沈降シーケンスを行い、FOXA2結合部位への集積を見出した(Nat Genet 2020)。GP2バリアントが2型糖尿病と膵癌両方の分子機序となり得る事を示した(Nat Commun 2020)。アジア人特徴的PAX4バリアントを膵β細胞に発現させると立体構造変化により小胞体Caシャペロン等標的遺伝子発現に異常をきたす事を示した (HGV 2021)。iPS細胞にゲノム編集を加え、バリアントの糖尿病標的細胞での機能解析も行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

2型糖尿病とその合併症の発症・進展には遺伝因子の影響が極めて大きいにも関わらず、これまで大部分は未解明であった。また糖尿病の表現型は、欧米人と東アジア人で極めて異なるのに、これまで欧米主導で原因遺伝子探索が行われてきた。本研究は、史上初めて欧米を凌駕する糖尿病サンプル数を用いて行ったゲノムワイド関連解析の結果を基に、インスリン分泌が少なく、顕著に肥満しない場合にも糖尿病を発症する東アジア人の原因となる遺伝素因とその分子機序を明らかにしたことより、学術的意義は極めて高い。世界の1/3を占めるアジア人型の糖尿病の発症・進展予測と予防・治療法開発に直結する研究成果であり社会的意義も極めて高い。

研究成果

• [雑誌論文] AdipoR agonist increases insulin sensitivity and exercise endurance in AdipoR-humanized mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwabu Masato、Okada-Iwabu Miki、Tanabe Hiroaki、Ohuchi Nozomi、Miyata Keiko、Kobori Toshiko、Odawara Sara、Kadowaki Yuri、Yokoyama Shigeyuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 45-45
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01579-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Studies Identify Two Novel Loci Conferring Susceptibility to Diabetic Retinopathy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Imamura M,・・・・・・・・・ Yamauchi T, Tobe K, Maegawa H, Kadowaki T, Maeda S.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: なし 号: 8 ページ: 716-726
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of type 2 diabetes loci in 433,540 East Asian individuals. (2020)
  • 著者名/発表者名: Spracklen, C.N., Horikoshi, M., Kim, Y.J., Lin K, Bragg F, Nakatochi M, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 号: 7811 ページ: 240-245
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2263-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale genome-wide association study in a Japanese population identifies novel susceptibility loci across different diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Akiyama M, Kanai M, Takahashi A, Kawakami E, Sugishita H, Sakaue S, Matoba N, Low SK, Okada Y, Yamaji T, et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 7 ページ: 669-679
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0640-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Nakatochi M, Hosono Y, Ito H, Kamatani Y, Inoko A, Sakamoto H, Kinoshita F, Kobayashi Y, Ishii H, Yamaji T,et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 3175-3175
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16711-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical usefulness of multigene screening with phenotype-driven bioinformatics analysis for the diagnosis of patients with monogenic diabetes or severe insulin resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosoe Jun, ... Fujiwara Toyofumi et al.
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 169 ページ: 108461-108461
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFIA differentially controls adipogenic and myogenic gene program through distinct pathways to ensure brown and beige adipocyte differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraike Yuta、Waki Hironori、Miyake Kana、Wada Takahito、Oguchi Misato、Saito Kaede、Tsutsumi Shuichi、Aburatani Hiroyuki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 9 ページ: e1009044-e1009044
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Hydroxylase Domain Inhibitor Protects against Metabolic Disorders and Associated Kidney Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Mai Sugahara、Shinji Tanaka、Tetsuhiro Tanaka、Hisako Saito、Yu Ishimoto、Takeshi Wakashima、Masatoshi Ueda、Kenji Fukui、Akira Shimizu、Reiko Inagi、Toshimasa Yamauchi、Takashi Kadowaki、Masaomi Nangaku
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 31 号: 3 ページ: 560-577
  • DOI: 10.1681/asn.2019060582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NAD + supplementation rejuvenates aged gut adult stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M*, Miura M, Williams E, Jaksch F, Kadowaki T, Yamauchi T* , Guarente L
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: - 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/acel.12935
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Horie Y, et al.
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther. 巻: 10 号: 1 ページ: 185-185
  • DOI: 10.1186/s13287-019-1273-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adiponectin/AdipoR Research and Its Implications for Lifestyle-Related Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwabu Masato、Okada-Iwabu Miki、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 6 ページ: 116-116
  • DOI: 10.3389/fcvm.2019.00116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug development research for novel adiponectin receptor-targeted antidiabetic drugs contributing to healthy longevity (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada-Iwabu Miki、Iwabu Masato、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: DIABETOLOGY INTERNATIONAL 巻: 10 号: 4 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1007/s13340-019-00409-6
  • NAID: 40022039924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical Role of SREBP-1c Large-VLDL Pathway in Environment-Induced Hypertriglyceridemia of Apo AV Deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Kimura T, Li C, Tanaka M, Matsuhashi A, Yoshida H, Noda A, Xu P, Takase S, Okazaki S, Iizuka Y, Kumagai H, Ikeda Y, Gotoda T, Takahashi M, Yagyu H, Ishibashi S, Yamauchi T, Kadowaki T, Liang G, Okazaki H.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 39 号: 3 ページ: 373-386
  • DOI: 10.1161/atvbaha.118.311931
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, Kanai M, Hosoe J, Shojima N, Hozawa A, Kadota A, Kuriki K, Naito M, Tanno K, Ishigaki Y, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 51 号: 3 ページ: 379-386
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0332-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of macrophage Irs2 by hyperinsulinemia impairs IL-4-indeuced M2a-subtype macrophage activation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubota Tetsuya、Inoue Mariko、Kubota Naoto、Takamoto Iseki、Mineyama Tomoka、Iwayama Kaito、Tokuyama Kumpei、Moroi Masao、Ueki Kohjiro、Yamauchi Toshimasa、Kadowaki Takashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4863-4863
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07358-9
  • NAID: 120007133395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Taira M, Imamura M,・, Yamauchi T, ・Kadowaki T, Maeda S:
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: e0208654-e0208654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208654
  • NAID: 120006822492
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] インスリン抵抗性の分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第55回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と内臓脂肪 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] アディポネクチン受容体AdipoRの病態生理的意義の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第52回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] インスリン抵抗性の分子機序と治療戦略―アディポネクチンを中心に― (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第94回日本糖尿病学会中部地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 超・超高齢社会における糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿の実現に向けた体質医学研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第70回日本体質医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿実現に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第58回総会
  • 招待講演
• [学会発表] Predictive ：ゲノム、エピゲノム情報による糖尿病発症・重症化の予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規マイオカインの同定と糖・脂質・エネルギー代謝に対する作用の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小田原 紗羅、岩部美紀、岩部真人、山内敏正
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 「内分泌代謝とエピゲノム「糖尿病や肥満症の病態形成に影響 を及ぼすメタボリックメモリー理解に 向けたエピゲノム解析」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿実現に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: Young! Diabetologists Research Forum
• [学会発表] 糖尿病・代謝疾患の克服と健康長寿の実現に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内 敏正
  • 学会等名: 第37回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Structural and functional analysis of adiponectin receptors toward development of novel antidiabetic agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: MIKI OKADA-IWABU（岩部（岡田）美紀）
  • 学会等名: 2019 Asia-Pacific Diabetes and Obesity Study Group Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Obesity treatments Lifestyle modifications (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshimasa Yamauchi （山内 敏正）
  • 学会等名: International Diabetes Federation Congress2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アディポネクチン受容体の構造・機能解析と臨床応用に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩部 美紀
  • 学会等名: 第23回アディポサイエンス・シンポジウム
• [学会発表] 運動器／代謝系連関による生体機能制御とその変容の仕組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人
  • 学会等名: 平成 30 年度 自然科学研究機構 生理学研究所研究会
• [学会発表] Genotype-phenotype Correlations and Structural Basis of the Pathogenic Mutations in INSR and IGF1R (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Hosoe, Hiroko Kadowaki, Fuyuki Miya, Minaka Takakura, Ken Suzuki, Tatsuhiko Tsunoda, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowaki.
  • 学会等名: the 78th Scientific Sessions of the American Diabetes Association
• [学会発表] Genotype-structure-phenotype Correlations in extreme insulin resistance evaluate d by structural bioinformatics analysis of the insulin receptor (2018)
  • 著者名/発表者名: Jun Hosoe, Minaka Takakura, Nobuhiro Shojima, Toshimasa Yamauchi, Takashi Kadowa ki
  • 学会等名: 第18回東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] インスリン受容体およびIGF-1受容体のtyrosine kinase domainにおける変異と 臨床的重症度の関連の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細江 隼, 門脇 弘子, 高倉 美菜香, 宮 冬樹, 角田 達彦, 鈴木 顕, 庄嶋 伸浩, 山内
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Structural basis of mutations of the tyrosine kinase domain in INSR and the relations with clinical severity. (2018)
  • 著者名/発表者名: 細江隼、門脇弘子、宮冬樹、高倉美菜香、鈴木顕、田中真生、石浦浩之、辻省次、原一雄、角田達彦、庄嶋伸浩、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
• [図書] 「糖尿病」という病名と糖尿病への偏見、「糖尿病プラクティス」 (2021)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、山内敏正
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 高齢者糖尿病治療ガイド2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山内敏正
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 高度肥満症のゲノムワイドポリジェニッ クリスクスコア. (2020)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋伸浩、鈴木顕、細江隼、山内敏正、門脇孝
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 知っておきたいことア・ラ・カルト 歌舞伎症候群」Medical Practice, 37巻12号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、岩部 美紀、山内 敏正
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 【高血糖毒性と組織障害】「脂肪組織」糖尿病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、岩部 美紀、山内 敏正
  • 出版者: 一般社団法人日本糖尿病学会
• [図書] 【糖尿病エキスパートブック】食事療法・栄養指導に活かす最新情報「インスリン抵抗性はどこまで解されたか」臨床栄養 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、岩部 美紀、山内 敏正
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 【糖尿病診療update-最新の診断と治療-】「糖尿病治療薬に関する最近の話題 インスリン抵抗性改善薬 チアゾリジン薬」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩部 真人、岩部 美紀、山内 敏正
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 免疫学：免疫・炎症病態×治療Update：第Ⅲ部 免疫・炎症性疾患の病態の理解と治療への展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩部真人、山内敏正、岩部美紀、門脇孝
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 実験医学37巻：【臓器連環による生体恒常性の破綻と疾患】脂肪細胞産生分子がつなぐ臓器連環と動的恒常性。 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩部真人、岩部美紀、山内敏正、門脇孝
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 糖尿病・内分泌代謝科48巻：【臓器連関による代謝制御と生体機能調節】運動模倣シグナルによるエネルギー代謝調節メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩部真人、岩部美紀、山内敏正、門脇孝
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 医学のあゆみ269巻：【AMPキナーゼと医学】肥満・糖尿病の創薬ターゲットとしてのAMPキナーゼ (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩部真人、岩部美紀、山内敏正、門脇孝
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] CBT-OB肥満に対する認知行動療法マニュアル (2019)
  • 著者名/発表者名: リッカルド・ダッレ・グラーヴェ 、マッシミリアーノ・サルティラーナ 、マルワン・エル・ゴッチ 、シモーナ・カルージ 、吉内 一浩 ・山内 敏正 監訳
  • 総ページ数: 266
  • 出版者: 金子書房
• [図書] 糖尿病 62巻8号 6.インスリン受容体遺伝子異常と糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細江 隼, 庄嶋 伸浩, 山内 敏正, 門脇 孝
  • 出版者: 一般社団法人 日本糖尿病学会
• [図書] 糖尿病・内分泌代謝科 第48巻第3号：糖尿病患者の薬剤効果予測に遺伝情報をどう活かすか (2019)
  • 著者名/発表者名: 細江 隼, 庄嶋 伸浩, 鈴木顕、山内 敏正, 門脇 孝
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 糖尿病・内分泌代謝科 第49巻第5号 ：パスウェイ解析を用いた2型糖尿病遺伝素因の日欧の比較 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細江 隼, 庄嶋 伸浩, 山内 敏正, 門脇 孝
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 「糖尿病学2019」：日本人集団における28の新規2型糖尿病感受性領域の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内敏正
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 動脈硬化診療のすべて：アディポサイエンス・高インスリン血症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山内敏正、庄嶋伸浩
  • 出版者: 日本医師会
• [図書] 内分泌・糖尿病・代謝内科 糖尿病患者の薬剤効果予測に遺伝情報をどう活かすか (2019)
  • 著者名/発表者名: 庄嶋 伸浩、山内 敏正、鈴木 顕、細江 準、門脇 孝
  • 総ページ数: 78
  • 出版者: 科学評論社