がん細胞表面糖鎖をレクチン融合薬で標的する革新的がん治療開発

• 研究課題/領域番号: 18H04057
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 小田 竜也 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20282353)
• 研究分担者: 下村 治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (60808070)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 44,070千円 (直接経費: 33,900千円、間接経費: 10,170千円); 2021年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2020年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2019年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2018年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円)
• キーワード: 糖鎖標的治療 / レクチン / 膵がん / 緑膿菌外毒素(PE38) / 糖鎖 / DDS / 緑膿菌外毒素 (PE38) / rBC2 / 膵癌 / 癌標的治療 / レクチンー毒物融合体 / 標的治療 / がん特異的糖鎖 / 薬剤融合タンパク / がん標的治療 / rBC2LC-N

研究成果の概要

膵癌細胞の最外層を覆う特異的糖鎖構造(Htype3)をBC2レクチンで標的する新規癌治療法の具現化を目指した。BC2に緑膿菌外毒素(PE38)を結合させたLDCは膵癌だけでなく、大腸癌、胃癌にも高い抗腫瘍効果があった。GMPグレードの製剤を製薬企業と共同で精製して純粋な３量体のLDCを得たが、腎臓、肝臓へのoff target 毒性が強くPE38を使ったBC2の人への応用開発は断念した。一方、Htype3のキャリアタンパクがCEAである事を明らかにし、BC2をドキソルビシンの標的性向上の修飾や、光免疫物質のキャリアに応用できる事も明らかにし、BC2レクチンの臨床応用への新たな道を開いた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌細胞を標的する上で、最外層を覆う糖鎖層を狙う事が最も効率的であるはずだが、これまで糖鎖に焦点化した創薬研究はほとんど行われていない。まして、主に糖鎖の検出プローブとして体外利用しかされてこなかったレクチンを生体内に投与する薬剤キャリアーとして利用する試みは非常に挑戦的なものである。既存の抗体薬は動物培養細胞でしか生産出来ず非常に高価で国民医療費を大きく圧迫する経済的問題も大きい。それに対してレクチン医薬は、難治がんの代表である膵癌に対して、画期的な新規治療という医療効果が期待できるだけでなく、ポスト抗体医薬として、新しい安価ながん標的治療のプラットフォームとしての意味合いを有する。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of Human Jejunal Spheroid Derived Differentiated Intestinal Epithelial Cells for the Prediction of Intestinal Drug Absorption in Humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Michiba Kazuyoshi、Maeda Kazuya、Shimomura Osamu、Miyazaki Yoshihiro、Hashimoto Shinji、Oda Tatsuya、Kusuhara Hiroyuki
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 50 号: 3 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1124/dmd.121.000796
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Comparative Study of Patient-Derived Tumor Models of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Involving Orthotopic Implantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara Kazuyoshi、Iino Yuki、Yokozaki Hiroshi、Kubo Takanori、Oda Tatsuya、Kubo Takashi、Komatsu Masayuki、Sasaki Hiroki、Ichikawa Hitoshi、Kuwata Takeshi、Seyama Toshio、Ochiai Atsushi
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 89 号: 4 ページ: 222-232
  • DOI: 10.1159/000521714
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Posthepatectomy Liver Failure with a Combination of Albumin-Bilirubin Score and Liver Resection Percentage (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kazuhiro、Gosho Masahiko、Kim Jaejeong、Shimomura Osamu、Miyazaki Yoshihiro、Furuya Kinji、Akashi Yoshimasa、Enomoto Tsuyoshi、Hashimoto Shinji、Oda Tatsuya
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 巻: 234 号: 2 ページ: 155-165
  • DOI: 10.1097/xcs.0000000000000027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinoids rescue ceruloplasmin secretion and alleviate oxidative stress in Wilson’s disease-specific hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Song Dan、Takahashi Gou、Zheng Yun-Wen、Matsuo-Takasaki Mami、Li Jingyue、Takami Miho、An Yuri、Hemmi Yasuko、Miharada Natsumi、Fujioka Tsuyoshi、Noguchi Michiya、Nakajima Takashi、Saito Megumu K、Nakamura Yukio、Oda Tatsuya、Miyaoka Yuichiro、Hayashi Yohei
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 21 ページ: 3652-3671
  • DOI: 10.1093/hmg/ddac080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Metabolite Markers for Pancreatic Cancer Identified by Metabolomic Analysis of Induced Cancer-Associated Fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yoshihiro、Mori Nobuhito、Akagi Yuka、Oda Tatsuya、Kida Yasuyuki S.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 6 ページ: 1375-1375
  • DOI: 10.3390/cancers14061375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-derived mesenchymal stem cells differentiate into heterogeneous cancer-associated fibroblasts in a stroma-rich xenograft model (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Inagaki Yuki、Kushige Hiroko、Saito Yutaka、Mori Nobuhito、Takayama Yuzo、Kumagai Yutaro、Mitsuyama Toutai、Kida Yasuyuki S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 4690-4690
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84058-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative structural analysis of glycans expressed within tumors derived from pancreatic cancer patient-derived xenograft mouse models (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasehira Kayo、Furuta Tomoaki、Shimomura Osamu、Asada Masahiro、Oda Tatsuya、Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 534 ページ: 310-316
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carcinoembryonic antigen as a specific glycoprotein ligand of rBC2LCN lectin on pancreatic ductal adenocarcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Furuta Tomoaki、Oda Tatsuya、Kiyoi Kayo、Yusuke Ozawa、Kimura Sota、Kurimori Ko、Miyazaki Yoshihiro、Yu Yang、Furuya Kinji、Akashi Yoshimasa、Shimomura Osamu、Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 9 ページ: 3722-3731
  • DOI: 10.1111/cas.15023
  • NAID: 120007178946
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single-cell atlas of non-haematopoietic cells in human lymph nodes and lymphoma reveals a landscape of stromal remodelling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Miyoshi H, Suehara Y, Hattori K, Kusakabe M, Sakamoto T, Nishikii H, Nguyen TB, Owada Y, Enomoto T, Sawa A, Bando H, Yoshida C, Tabata R, Terao T, Nakayama M, Ohshima K, Usuki K, Oda T, Matsue K, Chiba S
  • 雑誌名: Nature cell biology 巻: 24 号: 4 ページ: 565-578
  • DOI: 10.1038/s41556-022-00866-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA Microarray-Based Global Gene Expression Profiling in Human Amniotic Epithelial Cells Predicts the Potential of Microalgae-Derived Squalene for the Nervous System and Metabolic Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Ferdousi Farhana、Furuya Kinji、Sasaki Kazunori、Zheng Yun-Wen、Oda Tatsuya、Isoda Hiroko
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.3390/biomedicines10010048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin drug conjugate therapy for colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitaguchi Daichi、Oda Tatsuya、Enomoto Tsuyoshi、Ohara Yusuke、Owada Yohei、Akashi Yoshimasa、Furuta Tomoaki、Yu Yang、Kimura Sota、Kuroda Yukihito、Kurimori Ko、Miyazaki Yoshihiro、Furuya Kinji、Shimomura Osamu、Tateno Hiroaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4548-4557
  • DOI: 10.1111/cas.14687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Pancreatic Cancer Therapy Targeting Cell Surface Glycans by Liposomes Modified with rBC2LCN Lectin (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Oda T, Shimomura O, Enomoto T, Hashimoto S, Kuroda Y, Yu Y, Kurimori K, Furuta T, Miyazaki Y, Tateno H.
  • 雑誌名: Eur Surg Res. 巻: 61 号: 4-5 ページ: 113-122
  • DOI: 10.1159/000513430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Global Gene Expression Profiling Reveals Isorhamnetin Induces Hepatic-Lineage Specific Differentiation in Human Amniotic Epithelial Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchida Yoshiaki、Ferdousi Farhana、Zheng Yun-Wen、Oda Tatsuya、Isoda Hiroko
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 8
  • DOI: 10.3389/fcell.2020.578036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells contribute to liver regeneration through galectins in hepatic stem cell niche (2020)
  • 著者名/発表者名: Ge Jian-Yun, Zheng Yun-Wen, Tsuchida Tomonori, Furuya Kinji, Isoda Hiroko, Taniguchi Hideki, Ohkohchi Nobuhiro, Oda Tatsuya
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 11 号: 1 ページ: 425-425
  • DOI: 10.1186/s13287-020-01942-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipose‐derived mesenchymal stem cells differentiate into pancreatic cancer‐associated fibroblasts in?vitro (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Mori Nobuhito、Kida Yasuyuki S.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 11 ページ: 2268-2281
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced hepatic differentiation in the subpopulation of human amniotic stem cells under 3D multicellular microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuya K, Zheng YW, Sako D, Iwasaki K, Zheng DX, Ge JY, Liu LP, Furuta T, Akimoto K, Yagi H, Hamada H, Isoda H, Oda T and Ohkohchi N
  • 雑誌名: World J Stem Cells 巻: 11 号: 9 ページ: 705-721
  • DOI: 10.4252/wjsc.v11.i9.705
  • NAID: 120007133054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent renal cell carcinoma leading to a misdiagnosis of polycystic liver disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Liang Chen、Takahashi Kazuhiro、Kurata Masanao、Sakashita Shingo、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 25 号: 18 ページ: 2264-2270
  • DOI: 10.3748/wjg.v25.i18.2264
  • NAID: 120007133496
• [雑誌論文] Pathological complete response after preoperative chemotherapy including FOLFOX plus bevacizumab for locally advanced rectal cancer: A case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Ryoichi、Kikuchi Kazunori、Uchida Atsushi、Ozawa Masayoshi、Sano Naoki、Tadano Sosuke、Inagawa Satoshi、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 62 号: C ページ: 85-88
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2019.08.010
• [雑誌論文] Retrocolic Gastrojejunostomy After Pancreaticoduodenectomy: A Satisfactory Delayed Gastric-Emptying Rate. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y1, Oda T, Shimomura O, Enomoto T, Akashi Y, Hisakura K, Ohara Y, Kimura S, Hashimoto S, Ohkohchi N.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 48 号: 4 ページ: 579-584
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001295
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Indocyanine green fluorescence-navigated laparoscopic metastasectomy for peritoneal metastasis of hepatocellular carcinoma: a case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y1, Kurata M2, Oshiro Y1, Shimomura O1, Takahashi K1, Oda T1, Ohkohchi N1.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 130-133
  • DOI: 10.1186/s40792-018-0537-x
  • NAID: 120007128329
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical resection of hepatic and rectal metastases of pancreatic acinar cell carcinoma (PACC): a case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohara Y, Oda T, Enomoto T, Hisakura K, Akashi Y, Ogawa K, Owada Y, Domoto Y, Miyazaki Y, Shimomura O, Kurata M, Ohkohchi N.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol 巻: 16 号: 1 ページ: 1457-8
  • DOI: 10.1186/s12957-018-1457-8
  • NAID: 120007133820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Title: Near-infrared photoimmunotherapy for pancreatic cancer: Targeting cell surface glycans using lectin-photoabsorber conjugate (LPC) (2022)
  • 著者名/発表者名: Yukihito Kuroda, Osamu Shimomura, Hiromitsu Nakahashi, Tomoaki Furuta, Yoshihiro Miyazaki, Takahito Nakajima, Hiroaki Tateno, Tatsuya Oda
  • 学会等名: AACR（米国癌学会）2022
• [学会発表] 膵癌のGlycobiology研究の最前線 (2022)
  • 著者名/発表者名: 下村治、小田竜也 他
  • 学会等名: 第122回日本外科学会定期学術総会
• [学会発表] レクチン薬剤融合体LDCによるがん治療の応用～レクチンは薬剤担体となり得るのか？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 下村治; 古田智章; 栗盛 洸; 北口大地; 中橋宏充; 黒田順士; Yang Yu; 比江森恵子; 回渕修治; 小田 竜也; 舘野浩章
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Adipose-derived mesenchymal stem cells di erentiate into pancreatic cancer-associated broblasts in vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Yoshihiro; Doi Manami; Shimomura Osamu; Furuya Kinji; Kida Yasuyuki
  • 学会等名: 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] Brand-new biomarker for early pancreatic cancer; the rBC2LCN lectin - Glycoprotein X sandwich assay surpass CA19-9 detection value (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimomura Osamu; Mawaribuchi Shuji; Tateno Hiroaki; Hashimoto Shinji; Oda Tatsuya
  • 学会等名: 第33回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] 結合タンパク「レクチン」を用いた新規膵癌標的治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下村 治; 小田 竜也; 舘野浩章; 木村聡大; 宮崎貴寛; 小澤佑輔、大河内信弘、
  • 学会等名: 第49回日本膵臓学会大会
• [学会発表] レクチン薬剤複合体を用いた膵癌細胞表面糖鎖をターゲットにした新規癌治療【Molecular Cancer Therapeutics】 (2018)
  • 著者名/発表者名: 下村 治; 小田 竜也; 舘野浩章; 小澤佑介; 木村聡大; 坂下信悟、野口雅之、大河内信弘
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会