多階層オミックスによる卵子の発生能制御分子ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 18H05214
• 研究種目: 特別推進研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 佐々木 裕之 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別主幹教授 (30183825)
• 研究分担者: 丸山 修 九州大学, 芸術工学研究院, 准教授 (20282519)
• 研究期間 (年度): 2018-04-23 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 508,560千円 (直接経費: 391,200千円、間接経費: 117,360千円); 2022年度: 61,490千円 (直接経費: 47,300千円、間接経費: 14,190千円); 2021年度: 94,640千円 (直接経費: 72,800千円、間接経費: 21,840千円); 2020年度: 88,790千円 (直接経費: 68,300千円、間接経費: 20,490千円); 2019年度: 145,340千円 (直接経費: 111,800千円、間接経費: 33,540千円); 2018年度: 118,300千円 (直接経費: 91,000千円、間接経費: 27,300千円)
• キーワード: 卵子 / オミックス / ゲノム編集 / 機械学習 / 発生 / エピジェネティクス

研究成果の概要

マウス卵子をモデルとして、ゲノム編集と微量オミックス解析技術を駆使し、哺乳類の個体発生を司るヒストン修飾とDNAメチル化の分子ネットワークの全体像を明らかにした。その際、過去の知見を覆し、各々のヒストン修飾がDNAメチル化の効率や分布に及ぼす新たな生物学的作用を明らかにし、その作用を媒介するタンパク質やその機能ドメインを同定した。また、卵子のヒストン修飾やエピゲノム制御因子が染色体分配などの細胞機能に影響を及ぼす一方、DNAメチル化はほぼ母性インプリント遺伝子に限定した効果を持つことを示した。さらに卵子のDNAメチル化が受精を経て次世代へ伝達される可能性を予測する数理モデルを構築した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々が明らかにしたマウス卵子におけるヒストン修飾とDNAメチル化の分子ネットワークは、不妊・流産・先天異常の原因解明、及び生殖補助医療技術の改善に資すると考えられ、ヒト人工多能性幹細胞から誘導された卵細胞のエピゲノムデータは、この細胞の学術的・臨床的応用に向けて貴重な情報リソースである。また、我々が開発した数理モデルは、子宮内環境や種々の環境ストレスにより生じたエピゲノム異常の次世代への伝達の予測に役立つほか、その機構の解明に貢献すると期待される。

評価記号

事後評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの成果があった

研究成果

• [国際共同研究] University of California Davis/UT Health San Antonio(米国)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] 清華大学/北京大学/中国科学院(中国)
• [国際共同研究] Friedrich Miescher Institute/University of Basel(スイス)
• [国際共同研究] Vienna Biocenter(オーストリア)
• [国際共同研究] Max Planck Institute of Biochemistry(ドイツ)
• [国際共同研究] Institute of Molecular Genetics/CNRS/University of Montpellier(フランス)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [雑誌論文] The UHRF protein family in epigenetics, development, and carcinogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: UNOKI Motoko、SASAKI Hiroyuki
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 98 号: 8 ページ: 401-415
  • DOI: 10.2183/pjab.98.021
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2022-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone H3K36me2 and H3K36me3 form a chromatin platform essential for DNMT3A-dependent DNA methylation in mouse oocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Yano Seiichi、Ishiuchi Takashi、Abe Shusaku、Namekawa Satoshi H.、Huang Gang、Ogawa Yoshihiro、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4440-4440
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32141-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CMIC: predicting DNA methylation inheritance of CpG islands with embedding vectors of variable-length k-mers (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Osamu、Li Yinuo、Narita Hiroki、Toh Hidehiro、Au Yeung Wan Kin、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 23 号: 1 ページ: 371-371
  • DOI: 10.1186/s12859-022-04916-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Input Genome-Wide DNA Methylation Analysis with Minimal Library Amplification (2022)
  • 著者名/発表者名: Au Yeung Wan Kin、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2509 ページ: 233-250
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2380-0_14
  • ISBN: 9781071623794, 9781071623800
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DNMT3A PWWP domain is essential for the normal DNA methylation landscape in mouse somatic cells and oocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kibe Kanako、Shirane Kenjiro、Ohishi Hiroaki、Uemura Shuhei、Toh Hidehiro、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 17 号: 5 ページ: e1009570-e1009570
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009570
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A convolutional neural network-based regression model to infer the epigenetic crosstalk responsible for CG methylation patterns (2021)
  • 著者名/発表者名: Au Yeung Wan Kin、Maruyama Osamu、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 巻: 22 号: 1 ページ: 341-341
  • DOI: 10.1186/s12859-021-04272-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Production of functional oocytes requires maternally expressed PIWI genes and piRNAs in golden hamsters (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasuwa Hidetoshi、Iwasaki Yuka W.、Au Yeung Wan Kin、Ishino Kyoko、Masuda Harumi、Sasaki Hiroyuki、Siomi Haruhiko
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 23 号: 9 ページ: 1002-1012
  • DOI: 10.1038/s41556-021-00745-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reprogramming of the histone H3.3 landscape in the early mouse embryo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiuchi, T., Abe, S., Inoue, K., Au Yeung, W.K., Miki, Y., Ogura, A. & Sasaki, H.
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 28 号: 1 ページ: 38-49
  • DOI: 10.1038/s41594-020-00521-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal DNMT3A-dependent de novo methylation of the paternal genome inhibits gene expression in the early embryo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Richard Albert, J., Au Yeung, W.K., Toriyama, K., Kobayashi, H., Hirasawa, R., Brind’Amour, J., Bogutz, A., Sasaki, H. & Lorincz, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5417-5417
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19279-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polycomb group proteins regulate chromatin architecture in mouse oocytes and early embryos. (2020)
  • 著者名/発表者名: Du, Z., Zheng, H., Kawamura, Y.K., Zhang, K., Gassler, J., Powell, S., Xu, Q., Lin, Z., Xu, K., Zhou, Q., Ozonov, E.A., Veron, N., Huang, B., Li, L., Yu, G., Liu, L., Au Yeung, W.K., Wang, P., Chang, L., Wang, Q., He, A., Sun, Y., Na, J., Sun, Q., Sasaki, H., Tachibana, K., Peters, A.H.F.M. & Xie, W.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 77 号: 4 ページ: 825-839
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone H3K9 Methyltransferase G9a in Oocytes Is Essential for Preimplantation Development but Dispensable for CG Methylation Protection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yeung WKA, Brind’Amour J, Hatano Y, Yamagata K, Feil R, Matthew C. Lorincz MC, Tachibana M, Shinkai Y, Sasaki H*.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 27 号: 1 ページ: 282-293
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of genetic‐origin‐dependent monoallelic expression in mouse embryonic stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohishi Hiroaki、Au Yeung Wan Kin、Unoki Motoko、Ichiyanagi Kenji、Fukuda Kei、Maenohara Shoji、Shirane Kenjiro、Chiba Hatsune、Sado Takashi、Sasaki Hiroyuki
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 号: 1 ページ: 54-64
  • DOI: 10.1111/gtc.12736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-input ChlP-seqの現状. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.石内崇士, 榊原祐樹, 佐々木裕之.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 72 ページ: 283-286
• [雑誌論文] Genomic imprinting and physiological processes in mammals (2019)
  • 著者名/発表者名: Tucci, V., Isles, A.R., Kelsey, G., Ferguson-Smith, A.C., Bartolomei, M.S, Benvenisty, N., Bourc’his, D., Charalambous, M., Dulac, C., Feil, R., Glaser, J., Huelsmann, L., John, R.M., McNamara, G.I., Moorwood, K., Muscatelli, F., Sasaki, H., Strassmann, B.I., Vincenz, C., Wilkins, J.
  • 雑誌名: Cell 巻: 176 号: 5 ページ: 952-965
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: 30.Yamashiro C, Sasaki K, Yabuta Y, Kojima Y, Nakamura T, Okamoto I, Yokobayashi S, Murase Y, Ishikura Y, Shirane K, Sasaki H, Yamamoto T, Saitou M.
  • 雑誌名: Science 巻: 362(6412) 号: 6412 ページ: 356-360
  • DOI: 10.1126/science.aat1674
  • 査読あり
• [雑誌論文] エピジェネティクスと蛋白質生合成の制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿部周策，佐々木裕之
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 893-897
• [学会発表] 早期ライフステージにおける環境ストレスとエピジェネティクス (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第30回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of DNA methylation and imprinting in mouse oocytes (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: The 36th International mammalian Genome Conference (IMGC2023)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マウス卵子の発生能とエピゲノム修飾の相互作用ネットワーク (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第15回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 卵子のエピジェネティクスと発生能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: ART FORUM’22
  • 招待講演
• [学会発表] 運命と偶然のはざまを科学する: 私のエピジェネティクス研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 日本遺伝学会第94回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Multiple histone-interaction regulates DNMT3A mediating DNA methylation and imprinting in mouse oocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: The International Symposium “Totipotency and Germ Cell Development”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Recurrent neural network approach for predicting DNA methylation inheritance of CpG islands using embedding vectors of variable length k-mers (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Maruyama
  • 学会等名: The International Symposium “Totipotency and Germ Cell Development”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Establishment of the proper DNA methylation landscape requires the DNMT3A domains recognizing histone modifications in mouse oocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: The 30th Hot Spring Harbor International Symposium, Chromatin Potential in Development & Differentiation, The 6th Symposium of the Inter-University Research Network for Trans-Omics Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 哺乳類の生殖細胞におけるエピジェネティクス制御の仕組みを探る (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
  • 招待講演
• [学会発表] 埋め込みベクトルによるCpGアイランドのメチル化状態予測 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成田浩規, Au Yeung Wan Kin, 佐々木裕之, 丸山修
  • 学会等名: 情報処理学会第69回BIO研究発表会
• [学会発表] 予測と偶然の科学：エピジェネティクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー: 生殖細胞-減数分裂シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] エピゲノム研究の現状と医学生物学への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第15回ケミカルバイオロジー学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトエピゲノム研究の現状と医学応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第71回日本体質医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] A machine learning model to infer the epigenetic crosstalk responsible for CG methylation patterns (2021)
  • 著者名/発表者名: Wan Kin Au Yeung, Osamu Maruyama & Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: 日本遺伝学会第93回大会
• [学会発表] Molecular network regulating the epigenetic program of mammalian oocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Histone H3K36me2 and H3K36me3 form a chromatin platform essential for DNMT3A-dependent DNA methylation in mouse oocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Yano, Takashi Ishiuchi, Shusaku Abe, Satoshi Namekawa, Gang Huang & Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] DNA methylation in development and disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: Genome Concept Centennial Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Predicting Discriminative Motifs for DNA Methylation in Mammalian Development. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Shimizu, Wan Kin Au Yeung, Hidehiro Toh, Hiroyuki Sasaki, Osamu Maruyama
  • 学会等名: 2020年日本バイオインフォマティクス学会年会・第９回生命医薬情報学連合大会
• [学会発表] ヒトエピゲノム研究の現状と医学応用. (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第31回日本緑内障学会
  • 招待講演
• [学会発表] Genomic imprinting as a model to study epigenetic inheritance and reprogramming. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular network regulating the epigenetic programs of mammalian oocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H.
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] マウス卵子のエピゲノム制御ネットワーク. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之.
  • 学会等名: 2019遺伝研研究会
  • 招待講演
• [学会発表] DNAメチル化と疾患. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic program of mammalian oocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Sasaki
  • 学会等名: 理化学研究所エピゲノム操作プロジェクトセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスと細胞記憶と疾患. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 大阪大学微生物病研究所セミナー学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of UHRF1 in de novo DNA methylation in oocytes and maintenance methylation in preimplantation embryos. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference: Chromatine, Epigenetics & Transcription 2018 (Suzhou)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスと細胞記憶と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会（福岡）
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクスと細胞記憶と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕之
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会（福岡）
  • 招待講演
• [学会発表] Distinct roles of epigenetic regulators in mouse oocytes and somatic sells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Meeting: Epigenetics & Chromatin (New York)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histone H3K9 methyltransferase G9a in oocyte is essential for preimplantation development but dispensable for CG methylation protection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Au Yeung, W.K., Brind'Amour, J., Hatano, Y., Yamagata, K., Feil, R., Lorincz, M.C., Tachibana, M., Shinkai, Y., Sasaki, H.
  • 学会等名: International Human Epigenome Consortium Annual Meeting 2018 (Hong Kong)
  • 国際学会
• [図書] もっとよくわかる！エピジェネティクス. 実験医学別冊 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜木元香, 佐々木裕之
  • 総ページ数: 188
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122078
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所エピゲノム制御学分野
  • URL: https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/epigenome/
• [備考] 九州大学芸術工学研究院丸山研究室
  • URL: http://www.design.kyushu-u.ac.jp/-maruyama/
• [備考] 九州大学芸術工学研究院丸山研究室
  • URL: http://www.design.kyushu-u.ac.jp/~maruyama/
• [備考] 九州大学芸術工学院丸山研究室
  • URL: http://www.design.kyushu-u.ac.jp/~maruyama/
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所エピゲノム制御学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/epigenome/
• [学会・シンポジウム開催] The International Symposium “Totipotency and Germ Cell Development” (2022)
• [学会・シンポジウム開催] The International Symposium "Totipotency and Germ Cell Development" (2022)