神経・免疫・代謝におけるガイダンス因子の病的意義の解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 18H05282
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 熊ノ郷 淳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294125)
• 研究分担者: 奥野 龍禎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00464248)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 192,140千円 (直接経費: 147,800千円、間接経費: 44,340千円); 2022年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2021年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2020年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2019年度: 37,700千円 (直接経費: 29,000千円、間接経費: 8,700千円); 2018年度: 41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)
• キーワード: 神経免疫代謝連関 / 神経ガイダンス / セマフォリン / 神経免疫代謝 / 免疫代謝 / 神経・免疫・代謝 / ガイダンス因子 / 神経免疫クロストーく / 神経免疫クロストーク / 慢性炎症 / 神経ガイダンス因子 / 神経疾患 / 免疫疾患

研究成果の概要

神経免疫代謝を司る制御分子による免疫・炎症細胞活性化・分化制御機構の解明を目的として、基礎的アプローチと臨床的アプローチの融合を積極的に図る中で神経変性疾患のパーキンソン病原因遺伝子LRRK2およびその類縁分子であるLRRK1がsmall G 蛋白質のRab7の活性化制御を介してセマフォリンの生理活性を担っていることを見出した。また、免疫・炎症細胞分化に関わる細胞内代謝変化の解析については、mTOR-Sema6D-PPARγ経路を介した細胞内脂質代謝の活性化が抑制性マクロファージ分化時に必須であり、腸炎発症を抑制することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫疾患の病態が単に免疫細胞の異常で生じるのでなく、神経系、代謝系、そして免疫系が相互に作用する中で、病態形成に関与していることが示された。従来、免疫疾患治療は生物学的製剤が標的とする免疫調節分子に向けられてきたが、今後包括的、俯瞰的な視点での薬剤開発に繋がる成果が期待される。また、慢性の疾患である自己免疫疾患治療の根本的な治癒に繋がる新しい視点を提供したことになる。

評価記号

事後評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの成果があった

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-derived semaphorin 4A improves PD-1-blocking antibody efficacy by enhancing 4 CD8+ T-cell cytotoxicity and proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Yujiro et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Ryuya et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The lysosomal Ragulator complex activates NLRP3 inflammasome in vivo via HDAC6. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto K, Jo T, Nagira D, Konaka H, Park JH, Yoshimura SI, Ninomiya A, Sugihara F, Hirayama T, Itotagawa E, Matsuzaki Y, Takaichi Y, Aoki W, Saita S, Nakamura S, Ballabio A, Nada S, Okada M, Takamatsu H, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 42 号: 1
  • DOI: 10.15252/embj.2022111389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide causes phagoptosis of neurons that exacerbates Gaucher disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Schutt C R, Izumi Y, Tomiyasu N, Omahdi Z, Kano K, Takamatsu H, Aoki J, Bamba T, Kumanogoh A, Takao M, Yamasaki S*.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 56 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic repertoires linked with pathogenic potency of arthritogenic Prevotella copri isolated from the gut of patients with rheumatoid arthritis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nii Takuro、Maeda Yuichi、Motooka Daisuke、Naito Mariko、Matsumoto Yuki、Ogawa Takao、Oguro-Igashira Eri、Kishikawa Toshihiro、Yamashita Makoto、Koizumi Satoshi、Kurakawa Takashi、Okumura Ryu、Kayama Hisako、Murakami Mari、Sakaguchi Taiki、Das Bhabatosh、Nakamura Shota、Okada Yukinori、Kumanogoh Atsushi、Takeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 82 号: 5 ページ: 621-629
  • DOI: 10.1136/ard-2022-222881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Consecutive BNT162b2 mRNA vaccination induces short-term epigenetic memory in innate immune cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuta et al.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 22 ページ: 393-393
  • DOI: 10.1172/jci.insight.163347
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 609 号: 7928 ページ: 754-760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLE stratification based on BAFF and IFN-I bioactivity for biologics and implications of BAFF produced by glomeruli in lupus nephritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Itotagawa Eri、Tomofuji Yoshihiko、Kato Yasuhiro、Konaka Hachiro、Tsujimoto Kohei、Park JeongHoon、Nagira Daiki、Hirayama Takehiro、Jo Tatsunori、Hirano Toru、Morita Takayoshi、Nishide Masayuki、Nishida Sumiyuki、Shima Yoshihito、Narazaki Masashi、Okada Yukinori、Takamatsu Hyota、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 5 ページ: 1988-1997
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipoid Pneumonia After Pembrolizumab Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yaga Moto、Shiroyama Takayuki、Hirata Haruhiko、Oya Kaori、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 23 号: 2 ページ: e116-e117
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2021.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked increase of interferon-β after BNT162b2 mRNA vaccination: a case of polyarthritis with pleurisy (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimagami Hiroshi、Yamaguchi Yuta、Kato Yasuhiro、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 15 号: 3 ページ: e246533-e246533
  • DOI: 10.1136/bcr-2021-246533
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid attenuation of anti-SARS-CoV-2 antibodies in patients with musculoskeletal diseases in whom intensive immunosuppressive therapies were reinitiated after COVID-19: comment on the article by Curtis et al (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Masashi、Kawada Shoji、Shimagami Hiroshi、Fujii Naoko、Matsukawa Kazuki、Ishikawa Nachi、Kawamoto Keisuke、Higa Shinji、Ishida Yutaka、Ogata Atsushi、Yamaguchi Yuta、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 74 号: 4 ページ: 726-728
  • DOI: 10.1002/art.42003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous Use of Etanercept During Pregnancy Does Not Affect TNF-Alpha Levels in Umbilical Cord Blood (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishide Masayuki、Yagita Mayu、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Biologics: Targets and Therapy 巻: Volume 16 ページ: 17-19
  • DOI: 10.2147/btt.s358449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crosstalk between axon guidance signaling and bone remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Yoshimitsu、Kang Sujin、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Bone 巻: 157 ページ: 116305-116305
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective targeting of multiple myeloma cells with a monoclonal antibody recognizing the ubiquitous protein CD98 heavy chain (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kana et al.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 632 ページ: 7706-7706
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aax7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Whole gut virome analysis of 476 Japanese revealed a link between phage and autoimmune disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 号: 2 ページ: 278-288
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metagenome-wide association study revealed disease-specific landscape of the gut microbiome of systemic lupus erythematosus in Japanese (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomofuji Yoshihiko、Maeda Yuichi、Oguro-Igashira Eri、Kishikawa Toshihiro、Yamamoto Kenichi、Sonehara Kyuto、Motooka Daisuke、Matsumoto Yuki、Matsuoka Hidetoshi、Yoshimura Maiko、Yagita Mayu、Nii Takuro、Ohshima Shiro、Nakamura Shota、Inohara Hidenori、Takeda Kiyoshi、Kumanogoh Atsushi、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 80 号: 12 ページ: 1575-1583
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220687
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IL-33 Induces Sema4A Expression in Dendritic Cells and Exerts Antitumor Immunity (2021)
  • 著者名/発表者名: Suga Y, Nagatomo I, Kinehara Y, Koyama S, Okuzaki D, Osa A, Naito Y, Takamatsu H, Nishide M, Nojima S, Ito D, Tsuda T, Nakatani T, Nakanishi Y, Futami Y, Koba T, Satoh S, Hosono Y, Miyake K, Fukushima K, Shiroyama T, Iwahori K, Hirata H, Takeda Y, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 207 号: 5 ページ: 1456-1467
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The lysosomal Ragulator complex plays an essential role in leukocyte trafficking by activating myosin II (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Takeshi、Tsujimoto Kohei、Park JeongHoon、Jo Tatsunori、Kimura Tetsuya、Hayama Yoshitomo、Konaka Hachiro、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Nishide Masayuki、Koyama Shyohei、Nada Shigeyuki、Okada Masato、Takamatsu Hyota、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 3333-3333
  • DOI: 10.1038/s41467-021-23654-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large-scale plasma-metabolome analysis identifies potential biomarkers of psoriasis and its clinical subtypes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa Toshihiro、Arase Noriko、Tsuji Shigeyoshi、Maeda Yuichi、Nii Takuro、Hirata Jun、Suzuki Ken、Yamamoto Kenichi、Masuda Tatsuo、Ogawa Kotaro、Ohshima Shiro、Inohara Hidenori、Kumanogoh Atsushi、Fujimoto Manabu、Okada Yukinori
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 102 号: 2 ページ: 78-84
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomics of serum extracellular vesicles identifies a novel COPD biomarker, fibulin-3 from elastic fibres. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koba, Takeda, Narumi, Shiromizu, Nojima, Ito, Kuroyama, Futami, Takimoto, Matsuki, Edahiro, Nojima, Hayama, Fukushima, Hirata, Koyama, Iwahori, Nagatomo, Suzuki, Shirai, Murakami, Nakanishi, Nakatani, Suga, Miyake, Shiroyama, Kida, Sasaki, Ueda, Mizuguchi, Adachi, Tomonaga, Kumanogoh
  • 雑誌名: ERJ open research. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 00658-2020
  • DOI: 10.1183/23120541.00658-2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predicting recurrence of respiratory failure in critically ill patients with COVID-19: A preliminary study (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yuichi、Shiroyama Takayuki、Yamaguchi Yuta、Murakami Teruaki、Hirata Haruhiko、Amiya Saori、Niitsu Takayuki、Noda Yoshimi、Hara Reina、Enomoto Takatoshi、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Uchiyama Akinori、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 82 号: 5 ページ: e33-e35
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2021.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evasion of Innate Immunity Contributes to Small Cell Lung Cancer Progression and Metastasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhu Mingrui、Huang Yi、Bender Matthew E.、Girard Luc、Kollipara Rahul、Eglenen-Polat Buse、Naito Yujiro、Savage Trisha K.、Huffman Kenneth E.、Koyama Shohei、Kumanogoh Atsushi、Minna John D.、Johnson Jane E.、Akbay Esra A.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 7 ページ: 1813-1826
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-2808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pulmonary metastases of lung adenocarcinoma mimicking COVID-19 pneumonia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiroyama Takayuki、Hirata Haruhiko、Nagatomo Izumi、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 12 号: 10 ページ: 6125-6126
  • DOI: 10.21037/jtd-20-2393
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined small cell lung carcinoma harboring ALK rearrangement: A case report and literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Niitsu Takayuki、Shiroyama Takayuki、Miyake Kotaro、Noda Yoshimi、Kido Kansuke、Hara Reina、Enomoto Takatoshi、Adachi Yuichi、Amiya Saori、Suga Yasuhiko、Fukushima Kiyoharu、Koyama Shohei、Iwahori Kota、Hirata Haruhiko、Nagatomo Izumi、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 号: 12 ページ: 3625-3630
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recovery from prolonged thrombocytopenia in patients with TAFRO syndrome: case series and literature review (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Yuta、Maeda Yuichi、Shibahara Takayuki、Nameki Shinichiro、Nakabayashi Akihiko、Komuta Kiyohide、Mizuno Yumiko、Yagita Mayu、Manabe Yusuke、Morita Takayoshi、Nishide Masayuki、Watanabe Akane、Takamatsu Hyota、Nishida Sumiyuki、Hirano Toru、Shima Yoshihito、Narazaki Masashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Modern Rheumatology Case Reports 巻: 4 号: 2 ページ: 302-309
  • DOI: 10.1080/24725625.2020.1717747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological and therapeutic implications of eosinophil-derived semaphorin 4D in eosinophilic chronic rhinosinusitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Takeshi et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LRRK 2 regulates endoplasmic reticulum?mitochondrial tethering through the PERK ‐mediated ubiquitination pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku Toshihiko、Okamoto Yuki、Ishikawa Takako、Sasawatari Shigemi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 2 ページ: 1-19
  • DOI: 10.15252/embj.2018100875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-receptor activator of nuclear factor κB ligand antibody treatment increases osteoclastogenesis-promoting IL-8 in patients with rheumatoid arthritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Takayoshi、Shima Yoshihito、Fujimoto Kosuke、Tsuboi Hideki、Saeki Yukihiko、Narazaki Masashi、Ogata Atsushi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis-derived membrane vesicles drive cGAS-STING pathway and enhance type-I IFN production in systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Park J, Takamatsu H (*Corresponding author), Konaka H, Aoki W, Aburaya S, Ueda M, Nishide M, Koyama S, Hayama Y, Kinehara Y, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kumanogoh A
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 77 号: 10 ページ: 1507-15
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-212988
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Semaphorin 7A promotes EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung adenocarcinoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinehara Y, Nagatomo I, Koyama S,（30名飛ばして）, Kida H, Kumanogoh A
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 24
  • DOI: 10.1172/jci.insight.123093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selecting suitable chemotherapies for PD-1/PD-L1 blockade to optimize the tumor immune microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Koyama Shohei、Nagatomo Izumi、Kijima Takashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 66 ページ: 32552-32553
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Direct Oblique Method (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kotaro、Morimura Osamu、Inoue Takako、Yoshida Kenya、Nagatomo Izumi、Kijima Takashi、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Bronchology & Interventional Pulmonology 巻: 25 号: 4 ページ: 305-314
  • DOI: 10.1097/lbr.0000000000000512
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical implications of monitoring nivolumab immunokinetics in non?small cell lung cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Osa A, Uenami T, Koyama S, （22名飛ばして）, Kida H, Akbay EA, Hammerman PS, Wong KK, Dranoff G, Mori M, Kijima T, Kumanogoh A
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 19
  • DOI: 10.1172/jci.insight.59125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Semaphorin 6D reverse signaling controls macrophage lipid metabolism and anti-inflammatory polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Kang Sujin、Nakanishi Yoshimitsu、Kioi Yoshiyuki、Okuzaki Daisuke、Kimura Tetsuya、Takamatsu Hyota、Koyama Shohei、Nojima Satoshi、Nishide Masayuki、Hayama Yoshitomo、Kinehara Yuhei、Kato Yasuhiro、Nakatani Takeshi、Shimogori Tomomi、Takagi Junichi、Toyofuku Toshihiko、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 6 ページ: 561-570
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0108-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathological involvement of semaphorins in immunological disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: 126th Annual meeting for Japanese society for Ophthalmological society
  • 招待講演
• [学会発表] Pathological involvement of semaphorins in immunological disorders. (2022)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kumanogoh
  • 学会等名: 59th Annual meeting for Japanese society for mucosal immunology
  • 招待講演