2型自然リンパ球による特発性間質性肺炎発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H05286
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分I
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 茂呂 和世 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90468489)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 192,660千円 (直接経費: 148,200千円、間接経費: 44,460千円); 2022年度: 32,500千円 (直接経費: 25,000千円、間接経費: 7,500千円); 2021年度: 35,100千円 (直接経費: 27,000千円、間接経費: 8,100千円); 2020年度: 51,740千円 (直接経費: 39,800千円、間接経費: 11,940千円); 2019年度: 33,150千円 (直接経費: 25,500千円、間接経費: 7,650千円); 2018年度: 40,170千円 (直接経費: 30,900千円、間接経費: 9,270千円)
• キーワード: 肺線維症 / ILC2 / IL-33 / 特発性肺線維症 / IPF / 線維化 / ILC3 / 線維芽細胞 / 線維症 / 特発性間質性肺炎 / Single cell RNA-Seq解析 / IFN / サイトカイン

研究成果の概要

肺線維症は、肺胞間質における炎症とコラーゲン沈着を特徴とし、呼吸困難や死亡に至る。しかし、自然発症する線維化マウスモデルがないため、肺線維化の包括的な病態は依然として不明である。我々は、ILC2を抑制する機構を持たないIfngr1-/-Rag2-/-マウスが、重度のPFを自然発症することを発見した。Ifngr1-/-Rag2-/-マウスでは、ILC2サブポピュレーションがコラーゲン産生開始前の疾患発症期に増加した。さらに、ILCやIL-33を欠損させると、PFの発症が抑制された。ILC2はin vitroで線維芽細胞のコラーゲン産生を直接誘導し不可逆的な線維化を引き起こした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Ifngr1-/-Rag2-/-マウスにおける線維化の誘導は、内因性因子によって発症する線維化の理解を促進すると期待している。これまでの線維症研究の多くはブレオマイシン投与によって、上皮細胞におけるＤＮＡ損傷誘導するモデルマウスに支えられてきたが、このモデルでは内因性因子がどのように線維化に働くかを評価できなかった。線維化には複合的な因子が働くと考えられていることから、Ifngr1-/-Rag2-/-マウスを用いた研究は今後の線維化研究を加速させると期待される。

評価記号

事後評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの成果があった

研究成果

• [雑誌論文] The latest findings on ILC2s, from bench to bedside (2023)
  • 著者名/発表者名: Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 2 ページ: 185-186
  • DOI: 10.1016/j.alit.2023.03.002
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
• [雑誌論文] Crossing the valley of death: Toward translational research regarding ILC2 (2023)
  • 著者名/発表者名: Yashiro Takuya、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 72 号: 2 ページ: 187-193
  • DOI: 10.1016/j.alit.2022.12.006
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
• [雑誌論文] A hairy situation for ILC2s (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsuro、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Immunity 巻: 55 号: 10 ページ: 1756-1758
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2022.09.009
• [雑誌論文] Tissue-Specific Diversity of Group 2 Innate Lymphoid Cells in the Skin (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsuro、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 885642-885642
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.885642
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 12/15-Lipoxygenase Regulates IL-33-Induced Eosinophilic Airway Inflammation in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata Jun、Yokokura Yoshiyuki、Moro Kazuyo、Arai Hiroyuki、Fukunaga Koichi、Arita Makoto
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 687192-687192
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.687192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The discovery of group 2 innate lymphoid cells has changed the concept of type 2 immune diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsuro、Motomura Yasutaka、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 705-709
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab063
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells in bone marrow regulate osteoclastogenesis in a reciprocal manner via RANKL, GM-CSF and IL-13 (2021)
  • 著者名/発表者名: Momiuchi Yoshiki、Motomura Yasutaka、Suga Emiko、Mizuno Hiroki、Kikuta Junichi、Morimoto Akito、Mochizuki Miho、Otaki Natsuko、Ishii Masaru、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 11 ページ: 573-585
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Posttranscriptional regulation of ILC2 homeostatic function via tristetraprolin (2021)
  • 著者名/発表者名: Hikichi Yuki、Motomura Yasutaka、Takeuchi Osamu、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20210181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long‐acting muscarinic antagonist regulates group 2 innate lymphoid cell‐dependent airway eosinophilic inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama Takahiro、Machida Kentaro、Motomura Yasutaka、Takagi Koichi、Doutake Yoichi、Tanoue‐Hamu Asako、Kondo Kiyotaka、Mizuno Keiko、Moro Kazuyo、Inoue Hiromasa
  • 雑誌名: Allergy 巻: - 号: 9 ページ: 2785-2796
  • DOI: 10.1111/all.14836
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 5 ページ: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Localization and site-specific cell?cell interactions of group 2 innate lymphoid cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiniwa Tsuyoshi、Moro Kazuyo
  • 雑誌名: International Immunology 巻: - 号: 5 ページ: 251-259
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Profibrotic function of pulmonary group 2 innate lymphoid cells is controlled by regnase-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka Yoshinari、Yaku Ai、Handa Tomohiro、Vandenbon Alexis、Hikichi Yuki、Motomura Yasutaka、Sato Ayuko、Yoshinaga Masanori、Tanizawa Kiminobu、Watanabe Kizuku、Hirai Toyohiro、Chin Kazuo、Suzuki Yutaka、Uehata Takuya、Mino Takashi、Tsujimura Tohru、Moro Kazuyo、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 2000018-2000018
  • DOI: 10.1183/13993003.00018-2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-Derived Lactic Acid Contributes to the Paucity of Intratumoral ILC2s. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wagner M, Ealey KN, Tetsu H, Kiniwa T, Motomura Y, Moro K, Koyasu S.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 30(8) 号: 8 ページ: 2743-2757
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.103
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Skin-Resident Innate Lymphoid Cells - Cutaneous Innate Guardians and Regulators. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ricardo-Gonzalez RR, Moro K.
  • 雑誌名: Trends Immunol. 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 100-112
  • DOI: 10.1016/j.it.2019.12.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Series of Compounds Bearing a Dipyrido-Pyrimidine Scaffold Acting as Novel Human and Insect Pest Chitinase Inhibitors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jiang X, Kumar A, Motomura Y, Liu T, Zhou Y, Moro K, Zhang KYJ, Yang Q.
  • 雑誌名: J Med Chem. 巻: 63(3) 号: 3 ページ: 987-1001
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01154
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell type-specific actions of Bcl11b in early T-lineage and group 2 innate lymphoid cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa H, Romero-Wolf M, Yang Q, Motomura Y, Levanon D, Groner Y, Moro K, Tanaka T, Rothenberg EV.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 217(1) 号: 1
  • DOI: 10.1084/jem.20190972
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Neuropeptide CGRP Induces Bipolar Syndrome in Group 2 Innate Lymphoid Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motomura Y, Kobayashi T, Moro K.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 51(4) 号: 4 ページ: 598-600
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate Lymphoid Cells in the Induction of Obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Moro K, Kubota T, Kubota N, Kato T, Ohno H, Nakae S, Saito H, Koyasu S.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 28 号: 1 ページ: 202-217
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic Control of Sebaceous Glands by Innate Lymphoid Cells Regulates Commensal Bacteria Equilibrium (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Tetsuro、Voisin Benjamin、Kim Do Young、Kennedy Elizabeth A.、Jo Jay-Hyun、Shih Han-Yu、Truong Amanda、Doebel Thomas、Sakamoto Keiko、Cui Chang-Yi、Schlessinger David、Moro Kazuyo、Nakae Susumu、Horiuchi Keisuke、Zhu Jinfang、Leonard Warren J.、Kong Heidi H.、Nagao Keisuke
  • 雑誌名: Cell 巻: 176 号: 5 ページ: 982-997.e16
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.12.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] The group 2 innate lymphoid cell (ILC2) regulatory network and its underlying mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabata Hiroki、Moro Kazuyo、Koyasu Shigeo
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 286 号: 1 ページ: 37-52
  • DOI: 10.1111/imr.12706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral PDGFRα+gp38+ mesenchymal cells support the differentiation of fetal liver-derived ILC2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga, S., Hozumi, K., Hirano, K.I., Yazawa, M., Terooatea, T., Minoda, A., Nagasawa, T., Koyasu, S., and Moro, K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 6 ページ: 1609-1626
  • DOI: 10.1084/jem.20172310
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashima H, Okuyama Y, Fujita T, Takeda T, Motomura Y, Moro K, Hidaka T, Omori K, Sakurai T, Machiyama T, Ndhlovu LC, Riccardi C, So T, Ishii N.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - 号: 5 ページ: 1939-1943.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Constitutive ILC2 Activation Causes Spontaneous Pulmonary Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Moro K
  • 学会等名: Annual Meeting of the Society for Leukocyte Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2s and pulmonary fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Moro K
  • 学会等名: 4th International Conference on Innate Lymphoid Cells
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of group 2 innate lymphoid cells in pulmonary diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Moro K
  • 学会等名: Advanced Immunology Course (FIMSA)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of group 2 innate lymphoid cells in pulmonary diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Moro K
  • 学会等名: Food, Microbiota and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Group 2 and 3 innate lymphoid cells drive spontaneous pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: The 27th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single cell RNA sequence analysis in ILC2s-related diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: The Human Cell Atlas-Asia 2021 meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single-cell analysis and the innate lymphoid cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fibroblast-derived IL-33 causes pulmonary fibrosis via activation of ILC2s (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: British Society for Immunology Congress 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fibroblast-derived IL-33 causes pulmonary fibrosis via activation of ILC2s (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 招待講演
• [学会発表] Role of group 2 innate lymphoid cells in allergic disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020 Kyoto
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 気道におけるIL-4/13の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型自然リンパ球による肺繊維症発症機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第23回間質性肺炎細胞分子病態研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ILC2による抗原非依存的好酸球性炎症誘導機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型自然リンパ球の突発性間質性肺炎における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 2 型自然リンパ球ILC2 と疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ILC2 induce innate IgE secretion by B1 cells via IL-4 and regulate allergic susceptibility (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: The 11th International Singapore Symposium of Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of group 2 innate lymphoid cells in idiopathic interstitial pneumonias (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第26回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2によるIL-4を介した気管支喘息重症化機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ILC2 produce IL-4 and regulate susceptibility to allergic inflammation via IgE production by B1 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2 produce IL-4 and regulate susceptibility to allergic inflammation via IgE production by B1 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: The SCLS-CBIS Joint Life Science Research Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2-derived IL-4 induces innate IgE secretion by B1 cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫国際フォーラム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-4 Production of Group 2 Innate Lymphoid Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 2019 NHRI/IBMS Joint International Conference on Inflammation & Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2 induce innate IgE secretion by B1 cells via IL-4 and regulate allergic susceptibility (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: The 17th International Congress of Immunology (IUIS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of group 2 innate lymphoid cells in Idiopathic interstitial pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: The Korean Association of Immunologists International Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of group 3 innate lymphoid cells in Idiopathic interstitial pneumonia (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: The 2nd CIRNO Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 2型自然リンパ球によるアレルギー発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第2回日本眼科アレルギー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] L-4産生を介した ILC2による Innate IgE 産生機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of ILC2 in idiopathic pulmonary fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: 茂呂和世
  • 学会等名: Pharmacology 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] IL-4 Production of Group 2 Innate Lymphoid Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: VIB Conference series; Type 2 immunity in homeostasis-and-disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ILC2 and type 2 immune diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: 5th European Congress of Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of ILC２ in pathology of type2 inflammatory diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Group 2 innate lymphoid cells and asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: XXIV World Congress of Asthema
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism of antigen-independent allergic inflammation induced by ｇroup 2 innate lymphoid cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuyo Moro
  • 学会等名: FIMSA2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://morolab.jp/
• [備考] 研究室HP
  • URL: https://morolab.jp/
• [備考] 大阪大学医学系研究科・医学部 生体防御学教室 ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/introduction/research/microbiology/innate
• [備考] 理化学研究所 生命医科学研究センター 自然免疫システム研究チーム ホームページ
  • URL: https://www.ims.riken.jp/labo/56/index.html
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/innate_immune_sys/