ＪＡＧ１－Ｎｏｔｃｈシグナル活性化による早期細胞老化と微小環境機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18J00861
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 眞野 恭伸 千葉大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 癌 / 早期細胞老化 / Notchシグナル

研究実績の概要

2020年度は、(1)共培養におけるJAG1-Notchシグナル活性化を介した老化誘導機構の解明.(2)公共データベースでのJAG1-Notchシグナル活性化と癌臨床検体との関連性の検証.について解析を行った。
(1)では、まずMIA PaCa-2細胞においてJAG1 KD 細胞とJAG1強制発現細胞のRNA-Seqデータの解析を行った。興味深い事に、MIA PaCa-2細胞では、JAG1をKDや強制発現したにも関わらず、Notchシグナルの下流標的遺伝子群にほとんど遺伝子変動が認められなかった。またMIA PaCa-2細胞と正常線維芽細胞のRNA-SeqデータをGene Set Enrichment Analysis(GSEA)によって比較解析した。MIA PaCa-2細胞では、正常細胞と比べMYCの標的である遺伝子群や、KRASの活性化によって発現低下する遺伝子群が濃縮していた。この結果は即ちMIA PaCa-2細胞では、Notchシグナルの正常な遺伝子発現制御ができなくなっている可能性が示唆された。
(2)では、The Cancer Genome Atlasの膵臓癌のデータを用いて統合解析を行った。126検体のKRAS(＋)膵臓癌と24検体のKRAS(－)膵臓癌、及び13検体の正常組織のRNA-Seqのデータを解析した結果、KRAS(+)膵臓癌では、KRAS(-)膵臓癌、正常組織に比べてJAG1の発現上昇を有意に認めた。
以上の結果から、JAG1-Notchシグナルの活性化は老化誘導に寄与しており、癌細胞の様な自身の細胞老化機構が破綻している場合にはJAG1-Notchシグナルの活性化を介して周囲の正常細胞へ老化誘導しながら増殖していく事が明らかとなった。癌細胞はこの機構を巧みに利用して浸潤・転移を加速させている可能性があり、非常に興味深い結果だと考えている。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein-Barr virus-positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi, Huang Kie Kyon, Matsusaka Keisuke, Fukuyo Masaki, Xing Manjie, Ong Xuewen, Hoshii Takayuki, Usui Genki, Seki Motoaki, Mano Yasunobu, Rahmutulla Bahityar, Kanda Teru, Suzuki Takayoshi, Rha Sun Young, Ushiku Tetsuo, Fukayama Masashi, Tan Patrick, Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 号: 9 ページ: 919-930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DNA Methylation and Genetic Aberrations in Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Usui Genki、Matsusaka Keisuke、Mano Yasunobu、Urabe Masayuki、Funata Sayaka、Fukayama Masashi、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Digestion 巻: 102 号: 1 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1159/000511243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein‐Barr virus positive gastric cancer involves enhancer activation through ATF3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 00 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KRAS (+)膵臓癌細胞株がJAG1-Notchシグナル活性化を介して正常細胞に及ぼす役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 中咽頭癌におけるメチル化遺伝子マーカーに基づく放射線療法の治療効果予測の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒川 友哉、中川 拓也、松坂 恵介、福世 真樹、眞野 恭伸、美馬 勝人、三澤 清、櫻井 大樹、 花澤 豊行、金田 篤志
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] TP53 野生型高メチル化胃癌におけるゲノム・エピゲノム異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松坂 恵介、眞野 恭伸、福世 真樹、浦辺 雅之、Bahityar Rahmutulla、瀬戸 泰之、深山 正久、 金田 篤志
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 共培養システムを用いたJAG1-Notchシグナルの活性化が及ぼす老化誘導機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 胃癌におけるTP53変異とは独立したゲノム・エピゲノム相互作用の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂恵介、眞野恭伸、福世真樹、浦辺雅之、喜多和子、根本哲宏、バハテヤリ・ラヒムトラ、 瀬戸泰之、深山正久、金田篤志
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] JAG1活性化細胞と正常細胞の共培養による老化誘導機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 眞野恭伸、福世真樹、岡部篤史、松坂恵介、山中遼太、油谷浩幸、金田篤志
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会