ヒト肺癌検体を用いたゲノム・メタボローム解析によるバイオマーカー・治療標的の解明

• 研究課題/領域番号: 18J12516
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 増澤 啓太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2019年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 非小細胞肺癌 / メタボローム解析 / レクチンアレイ / フコース糖鎖 / 転移能 / フコース転移酵素 / 糖ヌクレオチド / 糖鎖 / フコシル化 / がん代謝

研究実績の概要

癌細胞では旺盛な増殖や転移を支えるため、代謝様式を改変する代謝リプログラミングが起きている。我々は、肺癌に特徴的な代謝因子、パターンを明らかにするため、肺癌手術症例で癌部組織と非癌部組織をペアで保存するバイオバンク検体を用いて代謝を評価する事にした。
非小細胞肺癌全9症例由来の癌部・非癌部組織合わせて18検体分のメタボローム解析を行った。得られた代謝産物の定量データから主成分解析を行い肺癌組織と正常肺組織で代謝プロファイルが異なる事が明らかにした。
申請者は、肺癌組織で上昇していたGDP-L-fucoseというフコース糖鎖修飾の基質となる代謝物に注目した。肺癌組織では正常肺組織と比較して、GDP-fucose de novo合成経路の律速酵素であるGMDS, TSTA3の発現が有意に上昇していた。またレクチンアレイにより糖鎖プロファイリングを行った所、フコース転移酵素であるFUT3が高発現の肺癌組織でフコース糖鎖が上昇していた。
肺癌特異的なフコース糖鎖が肺癌の進展に関与しているかを明らかにする為、肺癌細胞株を用いた実験を行った。GDP-fucose合成酵素の阻害活性を有する6アルキニルフコースはフコース糖鎖修飾を阻害する事で肺癌細胞株の増殖能、浸潤能をin vitroで抑制した。また、FUT3が肺癌細胞株の浸潤能、転移能を増大させる事をin vitro, in vivoの実験で明らかにした。
最後に既報の肺癌切除症例のデータベースを解析した所、FUT3やTSTA3の高発現群は低発現群と比較して予後不良である事を明らかにした。
以上より、肺癌組織ではGDP-fucose de novo合成経路の活性化及びフコース転移酵素（FUT3）の発現により細胞表面にフコシル化が起こる事、GDP-fucose de novo合成経路やFUT3が肺癌に対する治療標的となりうる事を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Long-Lasting Response to Nivolumab for a Patient With Lynch Syndrome?Associated Lung Adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuzawa Keita、Asakura Takanori、Ikemura Shinnosuke、Yasuda Hiroyuki、Kawada Ichiro、Takaoka Sosuke、Hayashi Yuichiro、Nakajima Takeshi、Arai Masami、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: JCO Precision Oncology 巻: 4 号: 4 ページ: 74-78
  • DOI: 10.1200/po.19.00156
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF2 Autocrine-Mediated IGF1R Activation Is a Clinically Relevant Mechanism of Osimertinib Resistance in Lung Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Manabe Tadashi、Yasuda Hiroyuki、Terai Hideki、Kagiwada Harumi、Hamamoto Junko、Ebisudani Toshiki、Kobayashi Keigo、Masuzawa Keita、Ikemura Shinnosuke、Kawada Ichiro、Hayashi Yuichiro、Fukui Kazuhiko、Horimoto Katsuhisa、Fukunaga Koichi、Soejima Kenzo
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 549-559
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0956
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monomer Preference of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Influences the Synergistic Efficacy of Combination Therapy with Cetuximab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oashi A, Yasuda H, Kobayashi K, Tani T, Hamamoto J, Masuzawa K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 18 号: 9 ページ: 1593-1601
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-1036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular dynamics simulation-guided drug sensitivity prediction for lung cancer with rare EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikemura S, Yasuda H, Matsumoto S, Kamada M, Hamamoto J, Masuzawa K, Kobayashi K, Manabe T, Arai D, Nakachi I, Kawada I, Ishioka K, Nakamura M, Namkoong H, Naoki K, Ono F, Araki M, Kanada R, Ma B, Hayashi Y, Mimaki S, Yoh K, Kobayashi SS, Kohno T, Okuno Y, Goto K, Tsuchihara K, Soejima K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: Epub ahead of print 号: 20 ページ: 10025-10030
  • DOI: 10.1073/pnas.1819430116
  • NAID: 120006799239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy of afatinib or osimertinib plus cetuximab combination therapy for non-small-cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yasuda H, Hamamoto J, Masuzawa K, Tani T, Nukaga S, Hirano T, Kobayashi K, Manabe T, Terai H, Ikemura S, Kawada I, Naoki K, Soejima K.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 127 ページ: 146-52
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Necrotizing Myopathy Following Interstitial Lung Disease with Anti-signal Recognition Particle Antibody (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto T, Okamori S, Masuzawa K, Asakura T, Nishina N, Chubachi S, Naoki K, Fukunaga K, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 14 ページ: 2045-2049
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0303-17
  • NAID: 130007404881
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-07-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of detection methods of EGFR T790M mutations using plasma, serum, and tumor tissue in EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keigo、Naoki Katsuhiko、Manabe Tadashi、Masuzawa Keita、Hasegawa Hanako、Yasuda Hiroyuki、Kawada Ichiro、Soejima Kenzo、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: OncoTargets and Therapy 巻: 11 ページ: 3335-3343
  • DOI: 10.2147/ott.s161745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological and Structural Characterizations of Naquotinib, a Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Yasuda H, Hamamoto J, Nukaga S, Masuzawa K, Kawada I, Naoki K, Niimi T, Mimasu S, Sakagami H, Soejima K, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-1033
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] GDP-L-fucose synthase and FUT3 promote lung cancer metastasis via aberrant glycosylation (2019)
  • 著者名/発表者名: 増澤啓太
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 血管新生阻害剤が肺癌細胞の代謝に与える影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増澤啓太
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺扁平上皮癌から肺小細胞癌への形質転換が疑われた1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増澤啓太
  • 学会等名: 第60回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 各種血管新生阻害剤が肺がん細胞の代謝に与える影響の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増澤啓太、荒井大輔、安田浩之、額賀重成、池村辰之助、川田一郎、江本桂、杉浦悠毅、末松誠、副島研造、別役智子
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Characterization of the efficacies of third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Keita Masuzawa, Hiroyuki Yasuda, Junko Hamamoto, Keigo Kobayashi, Tadashi Manabe, Shinnosuke Ikemura, Ichiro Kawada, Kenzo Soejima, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会