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神経変性疾患に関わるタンパク質のミスフォールディングと毒性発揮のメカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 18J12708
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 機能生物化学
研究機関大阪大学 (2019)
慶應義塾大学 (2018)

研究代表者

安齋 樹  大阪大学, 微生物病研究所, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2018-04-25 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2019年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードタンパク質ミスフォールディング / 銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ / 筋萎縮性側索硬化症 / 酸化ストレス
研究実績の概要

銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ(SOD1)は、銅・亜鉛イオンを結合する金属タンパク質で、反応性の高い活性酸素であるスーパーオキシドを過酸化水素と酸素分子に変換する重要な酵素である。一方、SOD1のミスフォールディングは、一部の筋萎縮性側索硬化症(ALS)にみられる病理学的変化で、ミスフォールドしたSOD1がALSの発症に関与することが提案されているものの、その詳細は明らかでない。そこで本研究では、ALS患者の病変部位である脊髄において、酸化ストレスを示すマーカーの値が非常に高く、様々な生体分子が酸化されやすい状況にあることに着目した。特に、SOD1が産生する過酸化水素は酸化剤として機能することから、SOD1は酸化されることでミスフォールドするのではないかと考えた。
SOD1は4つのシステインを有しており、そのうち2つ(Cys57とCys146)は分子内ジスルフィド(S-S)結合を形成している。残り2つ(Cys6とCys111)は還元したチオール(-SH)として存在するが、SOD1が産生する過酸化水素によってCys111が選択的にスルフェン酸(-SOH)へと酸化されることが分かった。さらに、結合していた銅・亜鉛イオンが解離すると、タンパク質構造が大きく揺らぎ、通常は離れた位置にあるCys6がCys111のスルフェン酸を攻撃して、Cys6とCys111の間でS-S結合を形成した。つまり、酸化ストレスの増大と銅・亜鉛イオンの解離によって、2つのS-S結合を持った異常なSOD1(SOD1^2SS)が形成することを見出した。さらに、このSOD1^2SSは、凝集して不溶性の沈殿になりやすく、運動ニューロン様の培養細胞であるNSC-34に添加すると毒性を示すことから、SOD1^2SSがALSの発症に関与する可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Oxidative misfolding of Cu/Zn-superoxide dismutase triggered by non-canonical intramolecular disulfide formation2020

    • 著者名/発表者名
      Anzai Itsuki、Tokuda Eiichi、Handa Sumika、Misawa Hidemi、Akiyama Shuji、Furukawa Yoshiaki
    • 雑誌名

      Free Radical Biology and Medicine

      巻: 147 ページ: 187-199

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.017

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 神経変性疾患関連タンパク質SOD1の自己酸化によるミスフォールディング機構2019

    • 著者名/発表者名
      安齋樹、徳田 栄一、向山厚、秋山修志、古川 良明
    • 学会等名
      第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] A misfolding mechanism of Cu/Zn-superoxide dismutase under oxidative conditions of amyotrophic lateral sclerosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Itsuki Anzai, Eiichi Tokuda, Atsushi Mukaiyama, Shuji Akiyama, and Yoshiaki Furukawa.
    • 学会等名
      9th Asian Biological Inorganic Chemistry Conference
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 酸化ストレスが引き起こす銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼのミスフォールディング機構2018

    • 著者名/発表者名
      安齋 樹、徳田 栄一、向山 厚、秋山 修志、古川 良明
    • 学会等名
      第6回メタロミクス研究フォーラム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] システイン残基の酸化修飾が制御するSOD1の分解メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      安齋 樹、向山 厚、秋山 修志、古川 良明
    • 学会等名
      日本生物物理学会第56回年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] システイン残基の酸化が促進するSOD1タンパク質のミスフォールディング2018

    • 著者名/発表者名
      安齋 樹、徳田 栄一、古川 良明
    • 学会等名
      第2回慶應ライフサイエンスシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] システイン残基の酸化が促進するSOD1タンパク質のミスフォールディングメカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      安齋 樹、徳田 栄一、古川 良明
    • 学会等名
      第18回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-05-01   更新日: 2024-03-26  

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