ｍＴＯＲシグナルを標的とした新規骨粗鬆症治療薬開発のための基礎研究

• 研究課題/領域番号: 18J13310
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 大西 勇気 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2019年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2018年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: mTORシグナル / 骨粗鬆症治療薬 / アミノ酸 / 破骨細胞 / 骨芽細胞

研究実績の概要

これまでの研究で、アミノ酸がシグナル伝達分子として、骨芽細胞および破骨細胞の分化調節に重要な役割を担っていることを明らかにしてきた。Mechanistic target of rapamycin（mTOR）は、増殖、成長、代謝や翻訳などのさまざまな細胞機能を制御するセリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類ではRaptorを含むmTOR complex 1（mTORC1）がアミノ酸シグナル伝達に重要である。本研究課題では、細胞特異的遺伝子改変マウスを用いたin vivo解析およびin vitro解析により、mTORC1シグナルによる骨代謝調節メカニズムを明らかとすることを目的とし、mTORC1を分子標的とした骨粗鬆症等の骨代謝性疾患に対する新規治療薬開発を展開するための研究基盤を確立する。
破骨細胞特異的mTORC1シグナル関連分子（Raptor, Tsc1）欠損マウスを作製し、表現型を詳細に解析した結果、Raptor欠損マウスでは破骨細胞分化亢進と骨吸収能活性化を示した。一方、Tsc1欠損マウスでは破骨細胞分化抑制と骨吸収能不活性化を示した。さらに、Raptor欠損マウスではAkt、GSK3βのリン酸化亢進とc-Jun、NFATc1の発現上昇が確認され、また、NFATc1の核内局在の増加とc-Junのリン酸化の低下も示された。
以上の結果より、破骨細胞におけるmTORC1はAkt/GSK3β/NFATc1シグナル経路もしくはc-Jun/NFATc1シグナル経路を介して、破骨細胞分化や骨吸収能活性を調節していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia affects Slc7a5 expression through HIF-2α in differentiated neuronal cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yuki、Hiraiwa Manami、Kamada Hikari、Iezaki Takashi、Yamada Takanori、Kaneda Katsuyuki、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 9 号: 2 ページ: 241-247
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translational Control of Sox9 RNA by mTORC1 Contributes to Skeletogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Horie T, Fukasawa K, Kitabatake M, Nakamura Y, Park G, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Manabe T, Ishigaki Y, Ohno M, Hinoi E.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 228-241
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis involving a Smurf-Smad-Sox9 molecular axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iezaki T, Fukasawa K, Horie T, Park G, Robinson S, Nakaya M, Fujita H, Onishi Y, Ozaki K, Kanayama T, Hiraiwa M, Kitaguchi Y, Kaneda K, Yoneda Y, Takarada T, Guo XE, Kurose H, Hinoi E.
  • 雑誌名: Development 巻: 145 号: 14 ページ: 164004-164004
  • DOI: 10.1242/dev.164004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著