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近年オートファジーと疾患の関係が明らかとなり、その原因究明のため分子メカニズムの解明が喫緊の課題となっている。そこで本研究課題では、オートファゴソームの成熟に必須であるタンパク質の一つLC3に着目し、従来の遺伝学的な手法とは異なる低分子化合物を用いたアプローチから分子メカニズム解明に挑戦した。初年度の解析から、低分子化合物存在下では「LC3-IIがゴルジ体上に蓄積し、ATG9が集積した小胞によってオートファゴソーム形成場所に輸送される」という新しいモデルを提唱した。興味深いことに、ATG9欠損細胞では長時間の飢餓をかけると生理条件下においてもゴルジ体とLC3が共局在することが判明し、オートファゴソーム形成時のLC3とゴルジ体の関係を初めて結論づけた。オートファジーは他の細胞内分解系とは異なり、機能が損なわれた細胞小器官や神経変性疾患の原因とされるタンパク質凝集塊など細胞質に存在する有害物質を認識・排除することが知られている。近年、この有害物質の除去経路と疾患との密接な関わりが判明してきており、特に重要な研究対象であると判断したため上述の分子メカニズム解析と並行し低分子化合物を用いた応用研究を実施した。低分子化合物がどの分解経路に作用するかを調べるために解析系を立ち上げ分解標的の絞込みを行った結果、いくつかの経路で分解効果が亢進することを見出した。さらに、オートファゴソーム形成の必須遺伝子を欠損させた細胞では低分子化合物の効果が見られなくなるため、低分子化合物がオートファジー系を介して標的の分解効果を促進していると考えている。これらの結果は、オートファジーの分子機構に着目した低分子化合物による解析により、分子メカニズム解析だけでなく創薬応用への可能性を広げることに成功したと判断できる。
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