タンパク質の安定性制御を基盤とした脂質恒常性調節剤の創製研究

• 研究課題/領域番号: 18J14851
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 吉岡 広大 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: コレステロール / スクアレン / ケミカルバイオロジー / 光親和性標識 / SQLE / フィードバック / フィードフォーワード / ケミカルジェネティクス / フィードバック調節

研究実績の概要

コレステロールは我々の生体内において必須の脂質であるが、過剰のコレステロールは動脈硬化等の疾患の憎悪因子であるため、細胞内への取り込み、生合成、細胞外への排出は厳密に制御されている。特に、コレステロールの生合成には多量のエネルギーが必要であり、様々な制御ポイントが生合成の速さを緻密に調節している。そのような制御の一例として、コレステロール合成における律速酵素であるSQLE（squalene epoxidase）が最終産物であるコレステロールによって分解される、というネガティブフィードバック制御が知られていた（Gill et al. Cell Metab. 2011）。
一方、本研究ではSQLEの基質であるスクアレンがSQLEを安定化するという、フィードフォーワード制御の存在を見出した。
本年度はスクアレンによる安定化の具体的な作用機構の解析に取り組み、スクアレンがSQLEのN末端制御領域に直接結合し、タンパク質の分解を担うE3ユビキチンリガーゼとの相互作用を減少させ、分解速度を遅くするということを明らかにした (Yoshioka et al. PNAS 2020)。
コレステロール合成におけるSQLEの役割や、様々な疾患におけるSQLEの関連は、SQLEの機能抑制が新たな治療戦略になりうることを示唆している。本研究で見出したリガンドによるSQLEの安定性制御の知見は酵素活性の阻害とは全く異なる新しい機序の治療薬の創出に結びつくことが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Universal city of New South Wales, BABS(オーストラリア)
• [国際共同研究] University of New South Wales(オーストラリア)
• [雑誌論文] A key mammalian cholesterol synthesis enzyme, squalene monooxygenase, is allosterically stabilized by its substrate (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yoshioka, Hudson W. Coates, Ngee Kiat Chua, Yuichi Hashimoto, Andrew J. Brown, Kenji Ohgane
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 117 号: 13 ページ: 7150-7158
  • DOI: 10.1073/pnas.1915923117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Luciferase-based HMG-CoA reductase degradation assay for activity and selectivity profiling of oxy(lano)sterols (2020)
  • 著者名/発表者名: Sagimori Ikuya、Yoshioka Hiromasa、Hashimoto Yuichi、Ohgane Kenji
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 28 号: 3 ページ: 115298-115298
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.115298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiplexing fluorogenic esterase-based viability assay with luciferase assays (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohgane Kenji、Yoshioka Hiromasa、Hashimoto Yuichi
  • 雑誌名: MethodsX 巻: 6 ページ: 2013-2020
  • DOI: 10.1016/j.mex.2019.09.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Chemical genetics approach identifies squalene as a novel feedback regulator of squalene epoxidase stability (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yoshioka
  • 学会等名: The third A3 Young Scientist Meeting
• [学会発表] Squalene as a new feedback factor of squalene epoxidase stability (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉岡広大、橋本祐一、大金賢司
  • 学会等名: 第19回 東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] Squalene as a new feedback factor of squalene epoxidase stability (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yoshioka, Ngee Kiat Chua , Hudson W. Coates, Yuichi Hashimoto, Andrew J. Brown, Kenji Ohgane
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] コレステロール合成経路の新たなフィードバック因子としてのスクアレン (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉岡広大、橋本祐一、大金賢司
  • 学会等名: 第91 回日本生化学会大会
• [備考] コレステロール合成経路の新たな制御ポイント （生体有機化学研究分野）
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/pressrelease/200310-2/