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平滑筋カルシウムマイクロドメインの破綻による病態形成機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18J15415
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 薬理系薬学
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

佐伯 尚紀  名古屋市立大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2018-04-25 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2018年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードジャンクトフィリン / カルシウムマイクロドメイン / BKチャネル / リアノジン受容体 / TMEM16A / 過活動膀胱 / 平滑筋
研究実績の概要

1)膀胱平滑筋Ca2+マイクロドメインを形成するジャンクトフィリン2の機能解析
Ca2+シグナルは、細胞内の特徴的な形態や微小構造に基づいて形成される「Ca2+マイクロドメイン」において選択的に効率良く伝達される。本研究では、細胞膜と小胞体膜の間を架橋することで平滑筋Ca2+マイクロドメインを構築するジャンクトフィリン2(JP2)に着目した。これまで、JP2がBKCaチャネルとリアノジン受容体の機能的連関を促進させることで、平滑筋の筋緊張を抑制的に制御することを明らかにしてきた。
そこで、筋収縮と弛緩に異常をきたす平滑筋病態との関連を調べるため、過活動膀胱(OAB)に着目した。OABモデルマウスとして下部尿路部分閉塞モデル(pBOO)を作製し、自由行動下での排尿頻度が偽手術群と比較して増加することを確認して実験に用いた。pBOOマウスの膀胱平滑筋におけるJP2のmRNAおよびタンパク質発現量を解析した結果、偽手術群と比較して有意に減少することを見出した。
JP2が平滑筋の筋緊張を抑制的に制御することを踏まえると、OABでは膀胱平滑筋の筋緊張制御機構の一部が破綻していることが推測される。
2)Ca2+クロックとイオンチャネルの機能連関による平滑筋ペースメーカーモデルの構築
小胞体からの3型リアノジン受容体(RyR3)を介したCa2+遊離がペースメーカー電位発生と伝播に果たす役割を明らかにするため、Ca2+活性化Cl-チャネル(TMEM16A)を定常発現させたHEK293細胞に、RyR3を発現させて検討を行った。その結果、細胞内Ca2+濃度上昇に同期した膜電位の脱分極が観測され、ペースメーカー様のCa2+クロックとイオンチャネルの機能的な連関を再構築系で再現できた。末梢組織ペースメーカーの分子機構の解明および対象疾患の創薬研究において重要な知見となることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(1件)
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] カルガリー大学(カナダ)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Conversion of Ca2+ oscillation into propagative electrical signals by Ca2+-activated ion channels and connexin as a reconstituted Ca2+ clock model for the pacemaker activity2019

    • 著者名/発表者名
      Saeki Takanori、Kimura Taisuke、Hashidume Keigo、Murayama Takashi、Yamamura Hisao、Ohya Susumu、Suzuki Yoshiaki、Nakayama Shinsuke、Imaizumi Yuji
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 510 号: 2 ページ: 242-247

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.01.080

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 provide a structural/functional basis for Ca2+-microdomain formation between BKCa channels and RyRs in vascular smooth muscle cells2018

    • 著者名/発表者名
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • 学会等名
      Experimental Biology 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 provide a structural/functional basis for Ca2+-microdomain formation in vascular smooth muscle cells2018

    • 著者名/発表者名
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Functional molecular complexes of junctophilin-2 and caveolin-1 are essential for Ca2+-microdomain formation between BKCa channels and RyRs in vascular smooth muscle cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Takanori Saeki, Yoshiaki Suzuki, Hisao Yamamura, Hiroshi Takeshima, Yuji Imaizumi
    • 学会等名
      The 49th NIPS International Symposium Ion channels: looking back, seeing ahead
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 血管平滑筋細胞の形質転換に伴うジャンクトフィリンの機能的な役割の変化2018

    • 著者名/発表者名
      佐伯 尚紀、鈴木 良明、山村 寿男、竹島 浩、今泉 祐治
    • 学会等名
      生理学研究所研究会2018「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 名古屋市立大学 大学院薬学研究科 細胞分子薬効解析学分野 ホームページ

    • URL

      http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ysg/

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

URL: 

公開日: 2018-05-01   更新日: 2024-03-26  

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