腫瘍免疫機構解析によるトリプルネガティブ乳癌の予後および治療効果予測方法の確立

• 研究課題/領域番号: 18J20301
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森 瞳美 九州大学, 医学研究院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2020年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2019年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 乳癌 / アロマターゼ阻害剤耐性 / シングルセル解析 / エストロゲン療法 / トリプルネガティブ乳癌 / T-bet / 腫瘍免疫 / CD8

研究実績の概要

本年度は、引き続き研究計画を追加したホルモン療法耐性乳癌に対するエストロゲン療法に関する研究を遂行した。ホルモン療法耐性乳癌は、ホルモン療法が無効という点で私の研究課題であるトリプルネガテイブ乳癌と共通点がみられる。
エストロゲンで退縮するエストロゲン受容体陽性乳癌の患者由来異種移植片モデル（GS３）を用いたIn vivo薬剤試験(エストラジオール1mg対プラセボ)とそのサンプルを用いたシングルセル解析、およびGS3から作成したオルガノイドを用いたIn vitroの実験を行った。
1.エストロゲンがERαを介しER調節遺伝子（腫瘍抑制遺伝子であるIL24を含む）を誘導したにも関わらず、mRNAレベルでESR1発現は減少した。2.短期エストロゲン治療（１週間）では腫瘍増殖関連遺伝子が抑制され、細胞周期が停止した。3.長期エストロゲン治療（４週間）では活性酸素種経路が活性化され、アポトーシスを誘導した。4.エストロゲン治療を間欠的に繰り返して作成したエストロゲン治療耐性モデルでは、細胞周期がG2Mに移行し、IL24発現や活性酸素種経路を抑制した。5.ESR1陰性細胞でもエストロゲンがER調節遺伝子を誘導し、細胞周期を停止するため、ESR1陽性細胞/陰性細胞間のクロストークが示唆された。
以上のエストロゲンによる乳癌抑制の新しいメカニズムを2020年12月米国サンアントニオ乳癌シンポジウムのスポットライト・ポスターディスカッションで報告した。同学会より優秀な若手研究者に贈られる「2020 Basic Science Scholar Award」を授与された。また、日本乳癌学会からも「2020 JBCS Young Investigator Grant for SABCS」を授与された。2021年４月現在、国際雑誌Breast Cancer Researchの査読中である。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] White button mushroom (Agaricus bisporus) disrupts androgen receptor signaling in human prostate cancer cells and patient-derived xenograft (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Xiaoqiang、Ha Desiree、Mori Hitomi、Chen Shiuan
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 89 ページ: 108580-108580
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108580
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Validity of the prognostication tool PREDICT version 2.2 in Japanese breast cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Karen Zaguirre, Masaya Kai, Makoto Kubo, Mai Yamada, Kanako Kurata, Hitomi Kawaji, Kazuhisa Kaneshiro, Yurina Harada, Saori Hayashi, Akiko Shimazaki, Takafumi Morisaki, Hitomi Mori, Yoshinao Oda, Sanmei Chen, Taiki Moriyama, Shuji Shimizu, Masafumi Nakamura
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 5 ページ: 1605-1613
  • DOI: 10.1002/cam4.3713
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive molecular profiling broadens treatment options for breast cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaji Hitomi、Kubo Makoto、Yamashita Nami、Yamamoto Hidetaka、Kai Masaya、Kajihara Atsuko、Yamada Mai、Kurata Kanako、Kaneshiro Kazuhisa、Harada Yurina、Hayashi Saori、Shimazaki Akiko、Mori Hitomi、Akiyoshi Sayuri、Oki Eiji、Oda Yoshinao、Baba Eishi、Mori Masaki、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 2 ページ: 529-539
  • DOI: 10.1002/cam4.3619
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Environmental Carcinogenesis at the Single Cell Level (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang G, Saeki K, Mori H, Chen S
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 巻: - 号: 10 ページ: 1880-1886
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-19-1364
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microsatellite Instability in Japanese Female Patients With Triple-Negative Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurata K, Kubo M, Kai M, Mori H, Kawaji H, Kaneshiro K, Yamada M, Nishimura R, Osako T, Arima N, Okido M, Oda Y, Nakamura M
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 490-498
  • DOI: 10.1007/s12282-019-01043-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-bet+ lymphocytes infiltration as an independent better prognostic indicator for triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Hitomi、Kubo Makoto、Kai Masaya、Yamada Mai、Kurata Kanako、Kawaji Hitomi、Kaneshiro Kazuhisa、Osako Tomofumi、Nishimura Reiki、Arima Nobuyuki、Okido Masayuki、Kishimoto Junji、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: 176 号: 3 ページ: 569-577
  • DOI: 10.1007/s10549-019-05256-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] QOL-enhancing Surgery for Patients With HER2-positive Metastatic Breast Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kai M, Kubo M, Kurata K, Mori H, Yamada M, Nakamura M
  • 雑誌名: BMJ Supportive & Palliative Care 巻: 9(2) 号: 2 ページ: 151-154
  • DOI: 10.1136/bmjspcare-2018-001622
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCAness Combined with Family History of Cancer is Associated with Poor Prognosis in Breast Cancer Patients with High Risk of BRCA Mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯Mori H, Kubo M, Kai M, Velasquez VV, Kurata K, Yamada M, Okido M, Kuroki S, Oda Y, Nakamura M.
  • 雑誌名: Clinical Breast Cancer. 巻: 18 号: 5 ページ: e1217-e1227
  • DOI: 10.1016/j.clbc.2018.05.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Bi-weekly Pegfilgrastim for Dose-dense Chemotherapy-induced Neutropenia in Breast Cancer Patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯Mori H, Kubo M, Kai M, Kurata K, Yamada M, Nakamura M.
  • 雑誌名: Anticancer Research. 巻: 38 号: 7 ページ: 4381-4386
  • DOI: 10.21873/anticanres.12740
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catumaxomab with activated T-cells efficiently lyses chemoresistant EpCAM-positive triple-negative breast cancer cell lines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo M, Umebayashi M, Kurata K, Mori H, Kai M, Onishi H, Katano M, Nakamura M, Morisaki T
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38（７） 号: 7 ページ: 4273-4279
  • DOI: 10.21873/anticanres.12724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Estrogen-induced cell cycle arrest as an unexpected outcome of aromatase inhibitor-resistance: Insights from single-cell trajectory analysis of a patient-derived xenograft model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Mori, Kohei Saeki, Gregory Chang, Xiwei Wu, Pei-Yin Hsu, Noriko Kanaya, George Somlo, Shiuan Chen
  • 学会等名: The 43rd San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen-induced cell cycle arrest and apoptosis in aromatase inhibitor-resistant breast cancer: Insights from single cells analysis of a patient-derived xenograft model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori H, Saeki K, Chang G, Wu X, Hsu PY, Kanaya N, Somlo G, Chen C.
  • 学会等名: The 42nd San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] BRCAness in tumor immunity of triple negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯Hitomi Mori, Makoto Kubo, Rin Yamaguchi, Reiki Nishimura, Nobuyuki Arima, Masayuki Okido, Kanako Kurata, Mai Yamada, Masaya Kai, Yoshinao Oda, and Masafumi Nakamura
  • 学会等名: The 64th Annual Congress of International College of Surgeons Japan Section
  • 国際学会
• [学会発表] Transcription factor T-bet and PD-L1 expression in tumor microenvironment of triple-negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯Hitomi Mori, Makoto Kubo, Masaya Kai, Kanako Kurata, Hitomi Kawaji, Kazuhisa Kaneshiro, Yurina Motoyama, Rumi Kuroki, Mai Yamada, Reiki Nishimura, Masayuki Okido, Yoshinao Oda and Masafumi Nakamura
  • 学会等名: The 40th San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌腫瘍微小環境におけるT細胞活性化転写因子T-betとPD-L1発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯森瞳美, 久保真, 倉田加奈子, 山田舞, 甲斐昌也, 小田義直, 中村雅史
  • 学会等名: 第118回日本外科学会学術集会
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌(TNBC)におけるPD-L1発現と腫瘍浸潤リンパ球 (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯森瞳美, 久保真, 山口倫, 西村令喜, 大佐古智文, 有馬信之, 奥村恭博, 大城戸政行, 山田舞, 甲斐昌也, 岸本淳司, 小田義直, 中村雅史
  • 学会等名: 第118回日本外科学会学術集会
• [学会発表] Triple negative乳癌の腫瘍免疫におけるBRCAnessの意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯森瞳美, 久保真, 山口倫, 西村令喜, 有馬信之, 大城戸政行, 倉田加奈子, 山田舞, 甲斐昌也, 小田義直, 中村雅史
  • 学会等名: 第26回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] 乳腺外科医の立場からCowden病を考える (2018)
  • 著者名/発表者名: ◯森瞳美 久保真 倉田加奈子 甲斐昌也 小田義直 中村雅史
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会学術総会