鉄欠乏状態が脂肪肝を発症させるか？－腸内細菌が産生する二次胆汁酸に着目して－

• 研究課題/領域番号: 18J20377
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 食品科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 堀 将太 北海道大学, 農学院, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 胆汁酸 / 鉄 / 一次胆汁酸 / 二次胆汁酸 / 12α水酸化胆汁酸 / 脂肪肝 / 鉄欠乏

研究実績の概要

我々はこれまでに、高脂肪食摂取が12α水酸化胆汁酸（12αOH）を増加させることを明らかにしてきた 。本研究では、ラットにおいて高脂肪食摂取が胆汁酸前駆体であるコレステロール蓄積を引き起こし、胆汁酸合成の律速酵素CYP7A1および12αOH合成を司るCYP8B1の遺伝子発現レベルを増加させることで12αOHを増加させる事を明らかとした。さらに、12αOHの増加が肝臓脂肪蓄積と相関することを見出したことから、肝臓で合成される12αOHであるコール酸（CA）をラットに与える事で12αOHの脂肪肝への影響を調べた。その結果、12αOHの増加が摂取エネルギー量と無関係に脂肪肝を発症させることを示した。このとき、興味深いことに、 肝臓脂肪蓄積に関与する肝臓鉄濃度がCA摂取によって低下することを新たに発見した。さらに、バンコマイシン（VCM）投与によって腸内細菌による二次胆汁酸生成を抑制してもCA摂取は肝臓鉄濃度を低下させること、CA摂取による肝臓鉄濃度の低下は食事鉄摂取量および吸収率とは無関係であることも明らかとした。驚くべきことに、肝臓鉄代謝に関わる遺伝子発現を網羅的に解析したところ、鉄輸送に関与するリポカリン2（LCN2）の遺伝子発現レベルがCA摂取によって特異的に増加することを見出した。肝臓がLCN2を産生する主要な臓器である知見と一致して、CA摂取はVCM投与の有無に関わらず肝臓LCN2の遺伝子発現レベルおよび血中LCN2レベルを上昇させた。肥満や脂肪肝患者は鉄欠乏状態に陥るリスクが健常なヒトに比べ高い事が報告されていることから、血中12αOHの増大がLCN2を介して鉄欠乏状態のリスク上昇に関与している可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Primary 12α-Hydroxylated Bile Acids Lower Hepatic Iron Concentration in Rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Hori Shota、Satake Minako、Kohmoto Ohji、Takagi Ryo、Okada Kazufumi、Fukiya Satoru、Yokota Atsushi、Ishizuka Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Nutrition 巻: 151 号: 3 ページ: 523-530
  • DOI: 10.1093/jn/nxaa366
• [雑誌論文] Untargeted Lipidomic Analysis of Plasma from High-fat Diet-induced Obese Rats Using UHPLC–Linear Trap Quadrupole–Orbitrap MS (2020)
  • 著者名/発表者名: Gowda Siddabasave Gowda B.、Gao Zi-Jun、Chen Zhen、Abe Takayuki、Hori Shota、Fukiya Satoru、Ishizuka Satoshi、Yokota Atsushi、Chiba Hitoshi、Hui Shu-Ping
  • 雑誌名: Analytical Sciences 巻: 36 号: 7 ページ: 821-828
  • DOI: 10.2116/analsci.19P442
  • NAID: 130007872112
  • ISSN: 0910-6340, 1348-2246
  • 年月日: 2020-07-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between 12α-hydroxylated bile acids and hepatic steatosis in rats fed a high-fat diet (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori S, Abe T, Lee DG, Fukiya S, Yokota A, Aso N, Shirouchi B, Sato M, Ishizuka S.
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 83 ページ: 108412-108412
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108412
  • 査読あり
• [雑誌論文] 12α-Hydroxylated bile acid induces hepatic steatosis with dysbiosis in rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Lee JY, Shimizu H, Hagio M, Fukiya S, Watanabe M, Tanaka Y, Joe GH, Iwaya H, Yoshitsugu R, Kikuchi K, Tsuji M, Baba N, Nose T, Tada K, Hanai T, Hori S, Takeuchi A, Furukawa Y, Shirouchi B, Sato M, Ooka T, Ogura Y, Hayashi T, Yokota A, Ishizuka S.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1865 号: 12 ページ: 158811-158811
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158811
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between 12α-hydroxylated bile acids and insulin secretion during glucose tolerance tests in rats fed a high-fat and high-sucrose diet (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshitsugu Reika、Kikuchi Keidai、Hori Shota、Iwaya Hitoshi、Hagio Masahito、Shimizu Hidehisa、Hira Tohru、Ishizuka Satoshi
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 19 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12944-020-1193-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lithocholic acid increases intestinal phosphate and calcium absorption in a vitamin D receptor dependent but transcellular pathway independent manner. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Nobuhiro、Matsui Isao、Ishizuka Satoshi、Inoue Kazunori、Matsumoto Ayumi、Shimada Karin、Hori Shota、Lee Dong Geun、Yasuda Seiichi、Katsuma Yusuke、Kajimoto Sachio、Doi Yohei、Yamaguchi Satoshi、Kubota Keiichi、Oka Tatsufumi、Sakaguchi Yusuke、Takabatake Yoshitsugu、Hamano Takayuki、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Kidney International 巻: In press 号: 6 ページ: 1164-1180
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.01.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of Bile Acid Metabolism by a High-Fat Diet Is Associated with Plasma Transaminase Activities and Glucose Intolerance in Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: YOSHITSUGU Reika、KIKUCHI Keidai、IWAYA Hitoshi、FUJII Nobuyuki、HORI Shota、LEE Dong Geun、ISHIZUKA Satoshi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 65 号: 1 ページ: 45-51
  • DOI: 10.3177/jnsv.65.45
  • NAID: 130007605377
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 年月日: 2019-02-28
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ingestion of difructose anhydride III partially suppresses the deconjugation and 7α-dehydroxylation of bile acids in rats fed with a cholic acid-supplemented diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Dong Geun、Hori Shota、Kohmoto Ohji、Kitta Shinri、Yoshida Ryo、Tanaka Yasutake、Shimizu Hidehisa、Takahashi Keisuke、Nagura Taizo、Uchino Hirokatsu、Fukiya Satoru、Yokota Atsushi、Ishizuka Satoshi
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1080/09168451.2019.1597617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marginal iron deficiency enhances liver triglyceride accumulation in rats fed a high-sucrose diet (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori Shota、Hara Hiroshi、Ishizuka Satoshi
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 82 号: 12 ページ: 2140-2148
  • DOI: 10.1080/09168451.2018.1515616
  • 査読あり
• [学会発表] 宿主由来の12 α水酸化胆汁酸は新規脂肪酸合成の亢進を介して脂肪肝を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀将太, 石塚敏
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 12α水酸化胆汁酸の肝臓鉄濃度低下作用と脂肪肝発症における関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀将太
  • 学会等名: 日本農芸化学会北海道支部2019年
  • 招待講演
• [学会発表] 12α水酸化胆汁酸と脂肪肝の関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀将太
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会
• [学会発表] An increase of 12α-hydroxylated bile acid is associated with hepatic steatosis induced by a high-fat diet in rats (2019)
  • 著者名/発表者名: SHOTA HORI
  • 学会等名: Kern Lipid Conference
  • 国際学会