多層的遺伝子発現情報解析と機能解析の統合による胃癌の新規治療標的同定と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 18J21308
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 河本 知大 徳島大学, 大学院医科学教育部, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 採択後辞退 (2020年度)
• 配分額: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 2020年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2019年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 胃癌 / 遺伝子発現 / 分子標的 / 癌促進遺伝子 / 分子マーカー

研究実績の概要

前年度行った多層的解析法を用いた公開データベースの情報解析により、CLDN6 mRNAはLauren分類によりIntestinal typeに分類される腫瘍で高発現する傾向にあり、Intestinal type胃癌では、CLDN6 mRNA高発現群は低発現群に比べ予後が悪く、その程度は一般に予後不良なDiffuse typeと同じかそれ以上であること、Diffuse typeではCLDN6 mRNA発現の予後への影響は少ないことが明らかになった。このことを踏まえ、本年度は根治術を行った胃癌208症例の組織検体を用いて、CLDN6に対する免疫染色を実施し、染色強度並びにLauren分類と予後との関連について検討を行った。まず、CLDN6 mRNAの発現量による層別化同様、CLDN6に対する免疫染色による分類でもCLDN6陽性例は陰性例に比べ、予後不良を示すことを確認した。さらに、Lauren分類を用いて層別化を行ったところ、Intestinal type胃癌では、CLDN6陽性例は陰性例に比べ極めて予後が悪いことが明らかとなった。
CLDN6ノックダウン時の網羅的遺伝子発現変動解析により、胃癌細胞においてCLDN6の高発現が何らかの経路を通じて、転写共役因子YAP1の転写レベルでの異常な高発現を誘導し、YAP1の下流遺伝子の発現を上昇させ、癌促進機能を誘導していることが明らかとなったが、どのようにしてCLDN6がYAP1の転写レベルでの高発現を誘導しているかは不明なままである。
網羅的遺伝子発現変動解析とは異なる観点から、CLDN6と相互作用し胃癌を促進する分子機構を明らかにするため、CLDN6高発現胃癌細胞株を用い、抗CLDN6抗体による免疫沈降を行った。その結果、CLDN6に結合していると考えられる特異的な遺伝子Xを同定することができた。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Hudson Institute of Medical Research(オーストラリア)
• [雑誌論文] Claudin-6 is a single prognostic marker and functions as a tumor-promoting gene in a subgroup of intestinal type gastric cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohmoto T, Masuda K, Shoda K, Takahashi R, Ujiro S, Tange S, Ichikawa D, Otsuji E, Imoto I
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 号: 3 ページ: 403-417
  • DOI: 10.1007/s10120-019-01014-x
  • NAID: 40022220036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A 16q22.2-q23.1 deletion identified in a male infant with West syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Mori Tatsuo, Goji Aya, Toda Yoshihiro, Ito Hiromichi, Mori Kenji, Kohmoto Tomohiro, Imoto Issei, Kagami Shoji
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 10 ページ: 888-893
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2019.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of GAD1 overexpression in patients with resected lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi M, Kondo K, Masuda K, Tange S, Kajiura K, Kohmoto T, Takizawa H, Imoto I, Tangoku A
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 9 ページ: 4189-4199
  • DOI: 10.1002/cam4.2345
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM17 selectively activates the IL‐6 trans‐signaling/ERK MAPK axis in KRAS‐addicted lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Saad MI, Alhayyani S, McLeod L, Liang Yu L, Alanazi M, Deswaerte V, Tang K, Jarde T, Smith JA, Prodanovic Z, Tate MD, Balic JJ, Watkins DM, Cain JE, Bozinovski S, Algar E, Kohmoto T, Ebi H, Ferlin W, Garbers C, Ruwanpura S, Sagi I, Rose-John S, Jenkins BJ
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 11 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.201809976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous CDH23 variants in a patient with Usher syndrome type I. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okano S, Makita Y, Katada A, Harabuchi Y, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 6 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0037-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary microcephaly caused by novel compound heterozygous mutations in ASPM. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Kohmoto T, Naruto T, Masuda K, Imoto I.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 5 号: 1 ページ: 18015-18015
  • DOI: 10.1038/hgv.2018.15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規胃癌促進遺伝子 CLDN6 の同定と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河本 知大、増田 清士、庄田 勝俊、丹下 正一郎、市川 大輔、大辻 英吾、井本 逸勢
  • 学会等名: 第1回日本癌学会若手の会
• [学会発表] CLDN6, a member of claudin family was identified as a gastric cancer promoting gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: 河本知大、藤田悠司、庄田勝俊、丹下正一郎、増田清士、市川大輔、大辻英吾、井本逸勢
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] OEGC1 identified by in silicons analysis is a novel tumor-promoting gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河本知大、藤田悠司、庄田勝俊、丹下正一郎、増田清士、市川大輔、大辻英吾、井本逸勢
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification of a new candidate therapeutic target for gastric cancer by in silico analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Kohmoto, Kiyoshi Masuda, Katsutoshi Shoda, Yuji Fujita, Shoichiro Tange, Daisuke Ichikawa, Eigo Otsuji and Issei Imoto
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2018
  • 国際学会