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造血器腫瘍原因遺伝子RUNX1ユビキチン化による分解機構を用いた新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18J22111
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 病態医化学
研究機関東京大学

研究代表者

米澤 大志  東京大学, 新領域創成科学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2018-04-25 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2020年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2018年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードユビキチン / 分子間相互作用 / RUNX1 / PROTACs / E3リガーゼ / バーチャルスクリーニング / STUB1 / DTX2 / ユビキチン化 / サーマルシフトアッセイ / 造血器腫瘍 / 治療薬開発 / 新規治療薬
研究実績の概要

A:当該年度はRUNX1の分解誘導を行う“PROTACs”作成の為、RUNX1及び基質E3リガーゼSTUB1にそれぞれ結合する化合物の探索を行った。昨々年度、ソフトウェア“AutoDock Vina”を用いてバーチャルスクリーニングを行い、20万化合物の中からRUNX1又はSTUB1それぞれに結合する化合物の候補をそれぞれ1万化合物まで絞り込んでいる。また、バーチャルスクリーニングにより選定した候補化合物が、実際に標的タンパク質に結合するかどうかを実証する手法として、タンパク質の熱安定性から分子間相互作用を評価する“Thermal Shift assay”利用して、RUNX1又はSTUB1に濃度依存的に結合する化合物の同定に成功した。現在、同定した化合物を利用して“PROTACs”の合成に取り組んでおり、将来的に造血器腫瘍の治療薬開発へと繋げたい。

B:申請者は、RUNX1をユビキチン化するE3リガーゼ (STUB1,RNF38,DTX2)を同定しており、それらE3リガーゼのRUNX1に対する機能解析がもう一つのテーマである。昨年度は、DTX2がRUNX1のユビキチン化を誘導して、RUNX1の機能を負に制御することを突き止めた。本年度は、DTX2に関してさらに詳細な解析を進め、DTX2によるRUNX1のユビキチン化がRUNX1自身の活性に重要なアセチル化を低下させることで、RUNX1の機能を負に制御している事を見出した。現在、論文投稿に向けた国際誌の査読を受けている。この結果は、DTX2の活性を制御することで、RUNX1が関与する造血器腫瘍を治療できる可能性を示唆している。
以上のことから、テーマA及びB共に昨年度計画した実験計画に概ね沿う形となっており、当該年度における研究への取り組み及び成果は、期待通りに進展したと言える。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] The ubiquitin ligase RNF38 promotes RUNX1 ubiquitination and enhances RUNX1-mediated suppression of erythroid transcription program2018

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa Taishi、Takahashi Hirotaka、Shikata Shiori、Sawasaki Tatsuya、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 505 号: 3 ページ: 905-909

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.10.006

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] DTX2はRUNX1のユビキチン化および脱アセチル化を促進し、白血病細胞の増殖を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] DTX2はRUNX1のユビキチン化および脱アセチル化を促進し、白血病細胞の増殖を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      第82回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Development of RUNX1 inhibitors for RUNX1-dependent Leukemias2020

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa T
    • 学会等名
      Host: Hanna KA. Mikkola, University of California Los Angeles UCLA
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of RUNX1 inhibitors for RUNX1-dependent Leukemias2020

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa T
    • 学会等名
      Host: Prof. Margaret A Goodell, Baylor College of Medicine
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The ubiquitin ligase DTX2 promotes nuclear export of RUNX1 and inhibits RUNX1-dependent leukemogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa T, Takahasi H, Sawasaki T, Kitamura T, Goyama S
    • 学会等名
      American Society of Hematology, 2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of RUNX1 inhibitor2019

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa T
    • 学会等名
      乳がん・転移若手研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] E3 ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX12018

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、ケネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      日本血液学会 国際シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] E3 ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX12018

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、ケネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      Protein Island Matsuyama Young Researchers meeting
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] E3 ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX12018

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、ケネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      Protein Island Matsuyama
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] E3 ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX12018

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、ケネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      日本血液学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] E3 ubiquitin ligases DTX2 and RNF38 modulate the activities of transcription factor RUNX12018

    • 著者名/発表者名
      米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、福山朋房、田中洋介、ケネス ケッセンブロック、澤崎達也、北村俊雄、合山進
    • 学会等名
      分子生物学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-05-01   更新日: 2024-03-26  

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