α１－酸性糖蛋白質の糸球体バリア機能と抗炎症性作用を利用した腎疾患治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18J23070
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤村 留衣 熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2020年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / アルブミン尿 / α-1酸性糖タンパク質 / 糖尿病性腎症 / 尿タンパク / 炎症 / α1-酸性糖タンパク質 / 抗炎症

研究実績の概要

本研究では、AGPの糸球体バリアー機能と抗炎症作用のユニークな特性を活用することで、糖尿病性腎症に対する新規治療薬として応用することを最終目標としている。透析導入原疾患の第一位である糖尿病性腎症では、尿中微量アルブミンの出現から始まり、進行とともに尿タンパクが漏出し腎機能が低下・廃絶していく。AGPは前述の作用による尿タンパク抑制効果に加え、糖尿病や肥満マウスにおける耐糖能異常やインスリン抵抗性の改善作用も報告されている。
以上のことから、AGPの糖尿病性腎症に対して腎障害改善効果に加え、根本となる糖尿病に対しての有用性を検討することを目的とし、1)未だ安定した病態モデルが確立されていない糖尿病性腎症マウスの作成、加えて近年慢性腎臓病への進展が数多く報告されている 2）急性腎障害後の腎線維化病態に対するAGPの有用性評価を試みた。
1) 方法として、片側腎臓摘出１週間後にストレプトゾトシン（STZ）75mg/kgの尾静脈内投与を3回行った。結果、STZ投与1週間後には顕著に血糖値が上昇したものの、アルブミン尿はSTZ投与21週間後まで観察されなかった。糖尿病性腎症モデルとしてアルブミン尿が継続して出現する病態の作成には血糖値だけでなく、脂質などその他の因子が必要であることが考察される。2) 両腎虚血再灌流直後にAGPを投与した結果、急性腎障害後に生じる腎線維化が抑制された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] An acute phase protein alfa1-acid glycoprotein mitigates AKI and its progression to CKD through its anti-inflammatory action (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Rui Fujimura*, Yuto Hiramoto*, Ryota Murata, Kento Nishida, Jing Bi, Tadashi Imafuku, Hisakazu Komori, Hitoshi Maeda, Ayumi Mukunoki, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12;11(1) 号: 1 ページ: 7953-7953
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87217-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura Rui、Watanabe Hiroshi、Nishida Kento、Fujiwara Yukio、Koga Tomoaki、Bi Jing、Imafuku Tadashi、Kobayashi Kazuki、Komori Hisakazu、Miyahisa Masako、Maeda Hitoshi、Tanaka Motoko、Matsushita Kazutaka、Wada Takashi、Fukagawa Masafumi、Maruyama Toru
  • 雑誌名: Kidney360 巻: ー 号: 5 ページ: 343-353
  • DOI: 10.34067/kid.0000782019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性相反応物質であるα1-酸性糖タンパク質によるアルブミン尿抑制作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤村留衣
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Alpha-1 acid glycoprotein ameliorates hemolysis-induced renal oxidative stress via accelerating plasma free hemoglobin clearance through CD163 induction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rui Fujimura
  • 学会等名: Kidney week
  • 国際学会
• [学会発表] α1-酸性糖タンパク質はマクロファージのCD163発現誘導を介して溶血性腎障害を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村 留衣
  • 学会等名: 第61回 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] α1-酸性糖タンパク質の糸球体バリア機能と抗炎症性作用を基盤とした腎保護効果に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村留衣
  • 学会等名: 第54回 高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [学会発表] The acute phase protein alpha-1 acid glycoprotein ameliorates proteinuria through maintaining renal endothelial barrier function and modulating macrophage polarization in proteinuric kidney desease (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤村留衣
  • 学会等名: Kidney week - ASN
  • 国際学会
• [備考] 熊本大学薬学部 薬剤学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/