心臓のエネルギー代謝における心臓線維芽細胞と心筋細胞の相互連関

• 研究課題/領域番号: 18J23428
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学 (2020); 群馬大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 古川 希 名古屋大学, 医学系研究科, 助教
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2020年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2019年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 心臓エネルギー代謝 / FGF21 / 心肥大 / 心不全 / エネルギー代謝 / 線維化

研究実績の概要

①線維芽細胞特異的FGF21欠損マウス[FB-FGF21KOマウス]:前年度よりサンプル数を重ねて、コンダクタンスカテーテルで詳細に心機能検討したところ、コントロール圧負荷群と比較し収縮期末圧容積関係や弛緩能[Tau]がFB-FGF21KOマウス群では更に増悪していた。心臓エネルギー代謝の定量の検討では、糖取り込みはコントロールの圧負荷群で有意に増加していたが、FB-FGF21KOマウスの圧負荷群と比較し更に増加傾向であることが分かった。脂肪酸取り込みはコントロール群との差は見られなかった。その他、マッソン染色による線維化定量の検討ではコントロールの圧負荷群と比較しFB-FGF21KOマウスの圧負荷群で更に増悪していることが分かった。これまでの研究成果はアメリカ心臓学会基礎研究会(BCVS)2020に採択された。②心筋細胞特異的FGF21欠損マウス[MCM-FGF21KOマウス]:前年度ではFGF21floxマウスとMCM-FGF21の圧負荷無処置・処置群の4群で比較検討したが、FGF21mflox群も加え全6群のマウスの心臓におけるRNAサンプルにて検討を行った。その結果、心ストレスや線維化マーカーのmRNA発現がMCM-FGF21KOマウス群では増悪することが分かった。③全身FGF21欠損マウス[FGF21KOマウス]:これまでのKOマウスと同様、圧負荷後に著明な収縮能の低下、拡張末期径の増悪がみられた。圧負荷1週及び3-4週後でタイムコース実験を行い急性期/慢性期のFGF21の応答を検討したところ、特に圧負荷1週で心機能が著明に低下することが明らかとなった。以上より、FGF21は病的心ストレスに対して多臓器だけでなく心臓自体からも産生され、線維芽細胞によるパラクライン作用、心筋細胞自体からのオートクライン作用によっても心臓エネルギー代謝を調節する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The prebiotic fiber inulin ameliorates cardiac, adipose tissue, and hepatic pathology, but exacerbates hypertriglyceridemia in rats with metabolic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Yuki、Aoyama Kiyoshi、Yoneda Mamoru、Ashikawa Sao、Nakano Shiho、Kawai Yumeno、Cui Xixi、Furukawa Nozomi、Ikeda Katsuhide、Nagata Kohzo
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 320 号: 1 ページ: H281-H295
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00657.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DPP-4 inhibitor induces FGF21 expression via sirtuin 1 signaling and improves myocardial energy metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Nozomi、Koitabashi Norimichi、Matsui Hiroki、Sunaga Hiroaki、Umbarawan Yogi、Syamsunarno Mas Rizky A. A.、Yamaguchi Aiko、Obokata Masaru、Hanaoka Hirofumi、Yokoyama Tomoyuki、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 36 号: 1 ページ: 136-146
  • DOI: 10.1007/s00380-020-01711-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical ablation of whitened interscapular brown fat ameliorates cardiac pathology in salt‐loaded metabolic syndrome rats (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Yuki、Aoyama Kiyoshi、Yoneda Mamoru、Ito Shogo、Sano Yusuke、Kawai Yumeno、Cui Xixi、Yamada Yuichiro、Furukawa Nozomi、Ikeda Katsuhide、Nagata Kohzo
  • 雑誌名: Annals of the New York Academy of Sciences 巻: 1492 号: 1 ページ: 11-26
  • DOI: 10.1111/nyas.14546
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Periostin-expressing cell-specific transforming growth factor-β inhibition in pulmonary artery prevents pulmonary arterial hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Seki Mitsuru、Furukawa Nozomi、Koitabashi Norimichi、Obokata Masaru、Conway Simon J、Arakawa Hirokazu、Kurabayashi Masahiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: e0220795-e0220795
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0220795
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cardiac Fibroblast and myocytes-derived FGF21 is a novel Target and their interaction plays a Pivotal role for pathological remodeling in Pressure-Overload mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Kohzo Nagata, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] A hot water extract of low Curcumin Curcuma Longa ameliorates cardiac and subcutaneous fat inflammation in rats with metabolic syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Yumeno Kawai, Xixi Cui, Kana Hirota, Hirona Mori, Yurina Ishida, Yuka Hirano, Misaki Ikei, Katsuhide Ikeda, Kohzo Nagata
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Dietary Soy Protein Exacerbates Cardiac Hypertrophy but Ameliorates Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Rats with Metabolic Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Xixi Cui, Yumeno Kawai, Misaki Ikei, Tomo Nishimura, Akane Nomura, Nozomi Furukawa, Katsuhide Ikeda, Kohzo Nagata
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Sacubitril/Valsartan Improves Passive Myocardial Stiffness via Increased Titin Phosphorylation through cGMP-PKG activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Deranged fatty acid composition by Elovl6-knockout induces cardioprotective mechanism during pressure overload: a Potential New Therapeutic Target for Heart Failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sayaka Tadaki, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Tatsuya Iso, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Cardiac Fibroblast-derived FGF21 is a Novel Therapeutic Target for Cardiac Pathological Remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2020 scientific sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac Fibroblast-driven FGF21 Regulates Cardiac Pathological Remodeling Induced by Pressure Overload. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Mashiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, Vildagliptin, Induces FGF21 in Cardiac Fibroblasts and Improves Myocardial Energy Metabolism through Upregulation of Sirt1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第36回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, Vildagliptin, induce FGF21 expression through AMPK-Sirt1 signaling in non-diabetic mice heart. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, Vildagliptin, Induce FGF21 Expression through AMPK-Sirt1 Signaling in Non-diabetic Hypertrophied Mice Heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga,Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会総会・学術集会
• [学会発表] Sacubitril/Valsartan Improves Passive Myocardial Stiffness in Diabetic Mice: Increased Phosphorylation in Titin (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroki Matsui, Yogi Umbarawan,Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Sacubitril/Valsartan Improves Passive Myocardial Stiffness via increased Titin Phosphorylation in Diabetic Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nozomi Furukawa, Norimichi Koitabashi, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan,Tomoyuki Yokoyama, Masahiko Kurabayashi
  • 学会等名: 第35回国際心臓研究学会日本部会