海洋天然物を基軸とするがん細胞増殖メカニズムの解明と創薬への展開

• 研究課題/領域番号: 18K05363
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分37030:ケミカルバイオロジー関連
• 研究機関: 立命館大学
• 研究代表者: 古徳 直之 立命館大学, 薬学部, 准教授 (20362618)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 海洋天然物 / ガン細胞増殖メカニズム / 作用機序解明 / 細胞内ラベル化 / 抗ガン剤 / 抗がん剤

研究成果の概要

海洋天然物arenastatin Aの標的タンパク質の一つであるEXD3の機能阻害が、ガン細胞の増殖のみを阻害できることに着目し、本化合物由来のケミカルプローブを用いた選択的ラベル化によってEXD3の詳細な機能評価が可能になると考え、目的の機能を有するプローブの設計に向けた誘導体合成と構造活性相関研究を行なった。その結果、EXD3との結合に関与する部位の特定および細胞毒性発現に必要な立体配座の解明に成功し、有効なプローブの設計につながる重要な知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既存の抗ガン剤の多くは正常細胞の増殖にも影響を与えるため、重篤な副作用を引き起こす原因となっていることから、ガン細胞選択的な薬効を示す治療薬の開発は急務である。本研究成果をさらに発展させることで、新たな作用機序を有する、ガン細胞選択的な増殖抑制効果を示す治療薬の創出につながることが期待される。また、EXD3に関する研究から、ガン細胞と正常細胞の増殖メカニズムの相違点を解明できれば、さらに有効な治療法の確立へと発展する可能性があるため、本研究のさらなる推進は学術的、社会的意義の大きいものであると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Direct visualization of an antidepressant analog using surface-enhanced Raman scattering in the brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Masato Tanuma, Atsushi Kasai, Kazuki Bando, Naoyuki Kotoku, Kazuo Harada, Masafumi Minoshima, Kosuke Higashino, Atsushi Kimishima, Masayoshi Arai, Yukio Ago, Kaoru Seiriki, Kazuya Kikuchi, Satoshi Kawata, Katsumasa Fujita, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure–Activity Relationship of Biakamide, Selective Growth Inhibitors under Nutrient-Starved Condition from Marine Sponge (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Ishida, Hirokazu Matsumoto, Sayaka Ichii, Motomasa Kobayashi, Masayoshi Arai, Naoyuki Kotoku
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 3 ページ: 210-223
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00587
  • NAID: 130007606467
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of novel analogs of arenastatin A by late-stage functionalization (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hatta, Maho Kishimoto, Yurina Mihara, Naoyuki Kotoku
  • 学会等名: AIMECS2021
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo imaging of alkynylated S-citalopram using surface-enhanced Raman scattering (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanuma, M.; Kasai, A.; Bando, K.; Kotoku, N.; Higashino, K.; Ago, Y.; Kawata, S.; Fujita, K.; Hashimoto, H.
  • 学会等名: SfN Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Novel Analogs of Arenastatin A (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, K.; Kishimoto, M.; Nakamura, S.; Nakanishi, I.; Kotoku, N.
  • 学会等名: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Arenastatin Aの新規誘導体の合成研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤本晃規、岸本真歩、古徳直之
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会