エポキシシクロヘキセンジオン類によるADP/ATP輸送体の凝集メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K05458
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38040:生物有機化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 村井 正俊 京都大学, 農学研究科, 准教授 (80543925)
• 研究分担者: 山本 武範 国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 主任研究官 (80457324)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ADP/ATP輸送体 / ECHD類 / ケミカルバイオロジー / 阻害剤

研究成果の概要

ミトコンドリアADP/ATP輸送体(AAC)は、ミトコンドリア内膜上でADPとATPの交換輸送を行う分子質量約30 kDaの膜輸送体であり、マトリックス側で生産されたATPを細胞質へ供給する細胞のエネルギー代謝の要となる膜輸送体である。申請者は、所属研究室が保有する化合物ライブラリーからAACに対する新規阻害剤の探索を行った結果、既知のAAC阻害剤であるBKA類やCATR類と分子骨格の異なるエポキシシクロヘキセンジオン類（ECHD類）がAACの新規阻害剤であることを見出した。本化合物はAAC表面のシステイン残基に対して共有結合を形成し、AACの顕著な凝集を誘導することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリアADP/ATP輸送体(AAC)は、ミトコンドリア内膜上でADPとATPの交換輸送を行う分子質量約30 kDaの膜輸送体である。AACは細胞のエネルギー代謝の要となる膜輸送体であるため、本輸送体の特異的阻害剤に関する研究は、エネルギー代謝を制御する新規な薬剤の開発研究に資するところが大きい。申請者は、既知のAAC阻害剤であるBKA類やCATR類と分子骨格の異なるエポキシシクロヘキセンジオン類（ECHD類）がAACの新規な阻害剤であることを見出した。本化合物は、細胞のエネルギー代謝を標的とする新たな医農薬シーズとしての可能性を秘めている。

研究成果

• [国際共同研究] Rensselaer Polytechnic Institute(米国)
• [国際共同研究] Rensselaer Polytechnic Institute(米国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [雑誌論文] Inhibitors of a Na+-pumping NADH-ubiquinone oxidoreductase play multiple roles to block enzyme function (2020)
  • 著者名/発表者名: Masuya Takahiro、Sano Yuki、Tanaka Hinako、Butler Nicole L.、Ito Takeshi、Tosaki Tatsuhiko、Morgan Joel E.、Murai Masatoshi、Barquera Blanca、Miyoshi Hideto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 36 ページ: 12739-12754
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014229
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IACS-010759, a potent inhibitor of glycolysis-deficient hypoxic tumor cells, inhibits mitochondrial respiratory complex I through a unique mechanism (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Atsuhito、Akao Takumi、Masuya Takahiro、Murai Masatoshi、Miyoshi Hideto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 21 ページ: 7481-7491
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploring the binding pocket of quinone/inhibitors in mitochondrial respiratory complex I by chemical biology approaches (2020)
  • 著者名/発表者名: Murai Masatoshi
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 84 号: 7 ページ: 1322-1331
  • DOI: 10.1080/09168451.2020.1747974
  • NAID: 120006876586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oversized ubiquinones as molecular probes for structural dynamics of the ubiquinone reaction site in mitochondrial respiratory complex I (2020)
  • 著者名/発表者名: Uno, S., Masuya, T., Shinzawa-Itoh, K., Lasham, J., Haapanen, O., Shiba, T., Inaoka, D. K., Sharma, V., Murai, M., and Miyoshi, H.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 8 ページ: 2449-2463
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012347
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defining the mechanism of action of S1QELs, specific suppressors of superoxide production in the quinone-reaction site in mitochondrial complex I (2019)
  • 著者名/発表者名: Banba, A., Tsuji, A., Kimura, H., Murai, M. and Miyoshi, H
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 16 ページ: 6550-6561
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007687
  • 査読あり
• [雑誌論文] The antibiotic korormicin A kills bacteria by producing reactive oxygen species, (2019)
  • 著者名/発表者名: 6. Maynard, A., Butler, N. L., Ito, T., da Silva, A. J., Murai, M., Chen, T., Koffas, M. A. G., Miyoshi, H., and Barquera, B.
  • 雑誌名: Journal of Bacteriology 巻: 201 号: 11
  • DOI: 10.1128/jb.00718-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fusaramin, an antimitochondrial compound produced by Fusarium sp., discovered using multidrug-sensitive Saccharomyces cerevisiae (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai, K., Unten, Y., Iwatsuki, M., Matsuo, H., Fukasawa, W., Hirose, T., Chinen, T., Nonaka, K., Nakashima, T., Sunazuka, T., Usui, T., Murai, M., Miyoshi, H., Asami, Y., Omura, S., and Shiomi, K.
  • 雑誌名: Journal of Antibiotics 巻: 72 号: 9 ページ: 645-652
  • DOI: 10.1038/s41429-019-0197-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoaffinity labeling of respiratory complex I in bovine heart submitochondrial particles by photoreactive [125I]amilorides (2019)
  • 著者名/発表者名: Murai, M. and Miyoshi, H
  • 雑誌名: Bio-Protocol 巻: 9 号: 17
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.3349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exploring the quinone/inhibitor-binding pocket in mitochondrial respiratory complex I by chemical biology approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Uno S, Kimura H, Murai M and Miyoshi H
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 2 ページ: 679-696
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.006056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentenediol-type compounds specifically bind to voltage-dependent anion channel 1 in Saccharomyces cerevisiae mitochondria (2019)
  • 著者名/発表者名: Yufu Unten, Masatoshi Murai, Takenori Yamamoto, Akira Watanabe, Naoya Ichimaru, Shunsuke Aburaya, Wataru Aoki, Yasuo Shinohara and Hideto Miyoshi
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 58 号: 8 ページ: 1141-1154
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.8b01209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epoxycyclohexenedione-Type Compounds Make Up a New Class of Inhibitors of the Bovine Mitochondrial ADP/ATP Carrier (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama A, Murai M, Ichimaru, Aburaya S, Aoki W, and Miyoshi H
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 57 号: 6 ページ: 1031-1044
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.7b01119
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iを阻害するManassantinの作用機構研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 永岡千草、村井正俊、桝谷貴洋、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 出芽酵母ミトコンドリアを標的とする天然テトラミン酸誘導体Fusaraminの作用機構研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 運天優歩、村井正俊、坂井克行、浅見行弘、桝谷貴洋、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 抗がん剤候補化合物IACS-010759の呼吸鎖複合体-I に対する作用機構研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊、辻諄人、赤尾拓海、桝谷貴洋、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] コレラ菌Na+輸送型NADH-キノン酸化還元酵素のNqrBサブユニットの位置特異的化学修飾法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石川萌、桝谷貴洋、田中比奈子、村井正俊、Blanca Barquera、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 呼吸鎖複合体-Iユビキノン結合部位の構造解明に向けたサブユニット間クロスリンク (2021)
  • 著者名/発表者名: 桝谷貴洋、宇野晋平、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] 人工キノン類を用いた呼吸鎖複合体-I のキノン結合ポケットの構造特性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、桝谷貴洋、新澤(伊藤)恭子、志波智生、稲岡健ダニエル、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] コレラ菌Na+輸送型NADH-キノン酸化還元酵素のNqrBサブユニットの位置特異的化学修飾法の確立 (2021)
  • 著者名/発表者名: 石川萌、桝谷貴洋、田中比奈子、村井正俊、Blanca Barquera、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第46回大会
• [学会発表] 人工キノン類を用いた呼吸鎖複合体-I のキノン結合ポケットの構造特性の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、桝谷貴洋、新澤(伊藤)恭子、志波智生、稲岡健ダニエル、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第46回大会
• [学会発表] 呼吸鎖複合体-Iユビキノン結合部位の構造解明に向けたサブユニット間クロスリンク (2020)
  • 著者名/発表者名: 桝谷貴洋、宇野晋平、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会第46回討論会
• [学会発表] コレラ菌Na+輸送型NADH-キノン酸化還元酵素の阻害剤コロルミシンの結合部位の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桝谷貴洋、佐野祐樹、田中比奈子、伊藤剛、Blanca Barquera、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第45回大会、2020年3月、大阪府立大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] 抗がん剤候補化合物IACS-010759の呼吸鎖複合体-Iにおける作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 辻諄人、赤尾拓海、桝谷貴洋、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第45回大会、2020年3月、大阪府立大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] 人工キノン類を用いたミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iのキノン結合ポケットの構造特性の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、桝谷貴洋、新澤-伊藤恭子、志波智生、稲岡健ダニエル、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第45回大会、2020年3月、大阪府立大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] コレラ菌Na+輸送型NADH-キノン酸化還元酵素の特異的化学修飾法の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川萌、桝谷貴洋、村井正俊、Blanca Bqrquera、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会、2020年3月、九州大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] コレラ菌Na+輸送型NADH-キノン酸化還元酵素の阻害剤オーラシンの結合部位の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野祐樹、桝谷貴洋、村井正俊、Blanca Bqrquera、三芳秀人、
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会、2020年3月、九州大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] 人工キノン類を用いたミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iのキノン結合ポケットの構造特性の解明、 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、桝谷貴洋、新澤-伊藤恭子、志波智生、稲岡健ダニエル、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会、2020年3月、九州大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] 抗がん剤候補化合物IACS-010759のミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iにおける作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 辻諄人、桝谷貴洋、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2020年度大会、2020年3月、九州大学（コロナウイルス感染拡大により中止）
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iの機能解明を目指した生物有機化学的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊
  • 学会等名: 日本農芸化学会関西支部例会（第508講演会）、2019年6月、京都府立大学
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-I のキノン/阻害剤結合ポケットの構造特性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、木村洋則、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会関西支部例会（第508講演会）、2019年6月、京都府立大学
• [学会発表] 出芽酵母ミトコンドリアVDAC1を特異的に阻害するペンテンジオ ール類の作用機構研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 運天優歩、村井正俊、山本武範、一丸直哉、篠原康雄、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会関西・中部支部2019年度合同大会、2019年9月、神戸大学
• [学会発表] 人工キノンを用いた呼吸鎖複合体-Iのキノン結合ポケットの構造特性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、桝谷貴洋、新澤-伊藤恭子、志波智生、稲岡健ダニエル、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会第45回討論会、2019年12月、九州工業大学
• [学会発表] 出芽酵母ミトコンドリアVDAC1を特異的に阻害するペンテンジオール類の作用機構研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 運天優歩、村井正俊、山本武範、篠原康雄、一丸直哉、三芳秀人
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会第45回討論会、2019年12月、九州工業大学
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iからの活性酸素発生を抑制する化合物群（S1QEL類）の作用機構研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊、馬場敦志、辻諄人、三芳秀人
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会第45回討論会、2019年12月、九州工業大学
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iのキノン/阻害剤結合ポケットの構造特性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、木村洋則、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第44回大会
• [学会発表] 呼吸鎖複合体-Iからの活性酸素を抑制する化合物群（S1QEL類）の作用機構研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場敦志、辻諄人、木村洋則、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第44回大会
• [学会発表] エポキシシクロヘキセンジオン類によるミトコンドリアADP/ATP輸送体の凝集メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青山綾希、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] 合成キノン類を用いた呼吸鎖複合体-Iのキノン結合ポケットの構造特性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宇野晋平、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] ペンテンジオール類は出芽酵母ミトコンドリアVDAC1を特異的に阻害する (2019)
  • 著者名/発表者名: 運天優歩、村井正俊、一丸直哉、山本武範、篠原康雄、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iにおけるアミロライド類の結合部位の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村洋則、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iからの活性酸素発生を抑制する化合物群（S1QEL類）の作用機構研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場敦志、辻諄人、村井正俊、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iのユビキノン結合ポケットの構造特性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊、桝谷貴洋、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第43回大会
• [学会発表] ミトコンドリアADP/ATP 輸送体の新規阻害剤エポキシシクロヘキセンジオン類の作用機構研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青山綾希、村井正俊、一丸直哉、三芳秀人
  • 学会等名: 日本農薬学会第43回大会
• [学会発表] Epoxycyclohexenedione-type compounds make up a new class of inhibitors of the bovine mitochondrial ADP/ATP carrier (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama A, Murai M and Miyoshi, H
  • 学会等名: 19th European Bioenergetics Conference (EBEC2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of the quinone-binding pocket of mitochondrial respiratory complex I through specific chemical modifications (2018)
  • 著者名/発表者名: Murai M, Masuya T and Miyoshi H
  • 学会等名: 19th European Bioenergetics Conference (EBEC2018)
  • 国際学会
• [学会発表] ケミカルバイオロジーで紐解く呼吸鎖複合体-I のキノン結合ポケットの 構造特性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊、宇野晋平、木村洋則、三芳秀人
  • 学会等名: 日本生体エネルギー研究会 第44回討論会
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖複合体-Iの機能解明を目指した生物有機化学的研究：低分子化合物で紐解く巨大タンパク質の構造と機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村井正俊
  • 学会等名: 有機化学研究会（白鷺セミナー）第84回講演会
  • 招待講演
• [備考] 所属研究室HP
  • URL: http://www.biofunc-chem.kais.kyoto-u.ac.jp
• [備考] Google Scholar
  • URL: https://scholar.google.co.jp/citations?user=I66ybkoAAAAJ&hl=ja
• [備考] Google Schalor
  • URL: https://scholar.google.co.jp/citations?user=I66ybkoAAAAJ&hl=ja
• [備考] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.biofunc-chem.kais.kyoto-u.ac.jp
• [備考] Researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/read0145924/