環状RNAの細胞内局在機構を明らかにし脳内環状RNAの謎に迫る

• 研究課題/領域番号: 18K05563
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分38060:応用分子細胞生物学関連
• 研究機関: 摂南大学 (2020-2021); 藤田医科大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 芳本 玲 摂南大学, 農学部, 講師 (70595652)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: RNA / 環状RNA / circRNA / スプライシング / 輸送 / 核外輸送 / RNAプロセシング

研究成果の概要

機能性circRNAの一つであるciRS-7を発現するヒト神経芽細胞腫(SH-SY5Y)細胞を用いたASO阻害実験から、 ciRS-7イントロン内に環状化に必要な相補的配列の存在が示された。バイオインフォマティクス解析とレポーター実験により、MIR(Mammalian Interspersed Repeats)と呼ばれる繰り返し配列(SINE)が環状化に必要なことを世界に先駆けて解明した。さらにRNA-Seqデータ解析からMIR依存的に産生されるcircRNAを多数発見し、MIR依存的な環状化には普遍性があり、マウスからヒトまで高度に保存された新しいカテゴリーのcircRNAの存在を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

circRNAのほとんどは細胞質に局在し、主な機能としては①マイクロRNA(miRNA)を吸着することによりmiRNAの転写後発現調節を制御するもの、②RNA結合タンパク質(RBP)の機能を制御するもの、そして③mRNA由来の翻訳枠(ORF)を持ち翻訳を受けるものが存在する(図1)。したがってcircRNAはマイクロRNA(miRNA)や長鎖ノンコーディングRNA(lncRNA)に並ぶ新たな機能性RNA群であり、circRNAの機能解明は、重要な疾患の治療に貢献できる。

研究成果

• [国際共同研究] Helmholtz Zentrum Munchen(ドイツ)
• [国際共同研究] NIH(米国)
• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [雑誌論文] SPF45/RBM17-dependent, but not U2AF-dependent, splicing in a distinct subset of human short introns (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukumura Kazuhiro、Yoshimoto Rei、Sperotto Luca、Kang Hyun-Seo、Hirose Tetsuro、Inoue Kunio、Sattler Michael、Mayeda Akila
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-021-24879-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spliceostatin A interaction with SF3B1 limits U1 snRNP availability and causes premature cleavage and polyadenylation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, R., Chhipi-Shrestha, J.K., Schneider-Poetsch, T., Furuno, M., Burroughs, A.M., Noma, S., Suzuki, H., Hayashizaki, Y., Mayeda, A., Nakagawa, S., Kaida, D., Iwasaki, S., Yoshida, M.
  • 雑誌名: Cell Chem. Biol. 巻: - 号: 9 ページ: 1356-1365
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.03.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biosynthesis of Circular RNA ciRS-7/CDR1as Is Mediated by Mammalian-wide Interspersed Repeats (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Rei、Rahimi Karim、Hansen Thomas B.、Kjems J?rgen、Mayeda Akila
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101345-101345
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101345
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ISG20 and nuclear exosome promote destabilization of nascent transcripts for spliceosomal U snRNAs and U1 variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Takahito、Yoshimoto Rei、Taniguchi Ichiro、Kitabatake Makoto、Ohno Mutsuhito
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 26 号: 1 ページ: 18-30
  • DOI: 10.1111/gtc.12817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Component of splicing factor SF3b plays a key role in translational control of polyribosomes on the endoplasmic reticulum (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Tomonori、Taga Yuki、Yoshimoto Rei、Mayeda Akila、Hattori Shunji、Ogawa-Goto Kiyoko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 19 ページ: 9340-9349
  • DOI: 10.1073/pnas.1901742116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The functional circular RNA, ciRS-7 (CDR1as), is biosynthesized using back-splicing promoted by inverted mammalian-wide MIRs but not primate-specific Alus (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Rei、Rahimi Karim、Ebbesen Karoline K、Hansen Thomas、Kjems Jorgen、Mayeda Akila
  • 雑誌名: biorxiv 巻: - ページ: 411231-411231
  • DOI: 10.1101/411231
  • オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A subset of human circRNAs are biosynthesized using mammalian-wide interspersed repeats (MIRs) and exported to cytoplasm via TAP/p15 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Rei Yoshimoto, Ichiro Taniguchi, Karim Rahimi, Jorgen Kjems, Thomas B. Hansen, Mutsuhito Ohno, Akila Mayeda.
  • 学会等名: Eukaryotic mRNA Processing, CSHL
  • 国際学会
• [学会発表] ciRS-7 Is Biosynthesized Using Back-Splicing Promoted by Inverted MIR Elements And Is Exported to Cytoplasm via Tap/p15 pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Rei Yoshimoto, Ichiro Taniguchi, Ohno Mutsuhito and Akila Mayeda
  • 学会等名: RNA Biology, Cold Spring Harbor Asia
  • 国際学会
• [備考] スプライシング調節化合物がもたらす新たな作用を発見
  • URL: https://www.riken.jp/press/2021/20210330_1/index.html
• [備考] タンパク質の設計図であるメッセンジャーRNAから 短い不必要断片を取り除く新しい因子の発見
  • URL: https://www.fujita-hu.ac.jp/news/j93sdv000000b36n.html