プリオン蛋白の異常化機構解明研究

• 研究課題/領域番号: 18K05963
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 篤史 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (50431507)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: プリオン / クロイツフェルト・ヤコブ病 / GPIアンカー / 神経変性疾患

研究成果の概要

遺伝性プリオン病の原因となるプリオン蛋白遺伝子のM232R変異はプリオン蛋白のGPIアンカーの有無、GPIアンカー付加部位、GPIアンカー糖鎖構造、脳内分布には影響を与えないことを明らかにした。その一方、M232R変異はミトコンドリアに局在するプリオン蛋白を増加させることでプリオン病の発病を促進する可能性が示された。GPIアンカリング シグナルペプチドにおける遺伝子変異と疾病との関連を示したのは本研究が世界で初めてである。また、本研究の中で、ヒトプリオン蛋白のGPIアンカーの詳細な糖鎖構造、GPIアンカー付加部位、GPIアンカーのシアル酸結合様式が初めて明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、プリオン蛋白の遺伝子変異によって引き起こされる遺伝性プリオン病の発病メカニズムの一端を明らかにした。今後、その発病メカニズムを人工的に調節する方法をみつけることで、遺伝性プリオン病の発病を遅らせたり阻止したりすることが可能になると考えられる。また、遺伝性プリオン病以外のプリオン病においても同様の発病メカニズムが働いているのかを今後解析し、プリオン病全体の発病メカニズム解明につなげたい。

研究成果

• [雑誌論文] 総説 プリオン病研究の進歩-医原性プリオン感染について (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林 篤史
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 72 号: 4 ページ: 437-443
  • DOI: 10.11477/mf.1416201542
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] α2,3 linkage of sialic acid to a GPI anchor and an unpredicted GPI attachment site in human prion protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Hirata Tetsuya、Nishikaze Takashi、Ninomiya Akinori、Maki Yuta、Takada Yoko、Kitamoto Tetsuyuki、Kinoshita Taroh
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 22 ページ: 7789-7798
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease and History of Neurosurgery to Identify Potential Iatrogenic Cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Tsuyoshi、Sakai Kenji、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Ae Ryusuke、Nakamura Yosikazu、Sanjo Nobuo、Arai Kimihito、Koide Mizuho、Katada Fumiaki、Harada Masafumi、Murai Hiroyuki、Murayama Shigeo、Tsukamoto Tadashi、Mizusawa Hidehiro、Yamada Masahito
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 26 号: 6 ページ: 1140-1146
  • DOI: 10.3201/eid2606.181969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Susceptibility of rat immortalized neuronal cell line Rn33B expressing equine major histocompatibility class 1 to equine herpesvirus‐1 infection is differentiation dependent (2020)
  • 著者名/発表者名: Minato Erina、Kobayashi Atsushi、Aoshima Keisuke、Fukushi Hideto、Kimura Takashi
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 64 号: 2 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of PD-L1 Expression by Prostaglandin E2 and the Enhancement of IFN-γ by Anti-PD-L1 Antibody Combined With a COX-2 Inhibitor in Mycoplasma bovis Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto Shinya、Konnai Satoru、Hirano Yuki、Kohara Junko、Okagawa Tomohiro、Maekawa Naoya、Sajiki Yamato、Watari Kei、Minato Erina、Kobayashi Atsuhi、et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Veterinary Science 巻: 7 ページ: 12-12
  • DOI: 10.3389/fvets.2020.00012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical Analysis of the Harbor Porpoise Using Antipodoplanin Antibody PMab-237 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Nakamura Takuro、Takei Junko、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Nakagun Shotaro、Kobayashi Yoshiyasu、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 3 ページ: 104-107
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0014
  • 査読あり
• [雑誌論文] PMab-247 Detects Bear Podoplanin in Immunohistochemical Analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Yamada Shinji、Nakamura Takuro、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 4 ページ: 171-174
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 Induced Immune Exhaustion and Enhancement of Antiviral Effects by Anti-PD-L1 Antibody Combined with COX-2 Inhibitor in Bovine Leukemia Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Sajiki Yamato、Konnai Satoru、Okagawa Tomohiro、Nishimori Asami、Maekawa Naoya、Goto Shinya、Watari Kei、Minato Erina、Kobayashi Atsushi、et al.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 号: 5 ページ: 1313-1324
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epitope Mapping of Anti-Bear Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-247 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinari、Takei Junko、Furusawa Yoshikazu、Sayama Yusuke、Sano Masato、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Harada Hiroyuki、Takahashi Maki、Suzuki Hiroyoshi、Yamada Shinji、Kaneko Mika K.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 38 号: 5 ページ: 230-233
  • DOI: 10.1089/mab.2019.0025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct prions in fatal familial insomnia and its sporadic form (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Atsuko、Mohri Shirou、Kai Hideaki、Tamaoka Akira、Kobayashi Atsushi、Mizusawa Hidehiro、Iwasaki Yasushi、Yoshida Mari、Shimizu Hiroshi、Murayama Shigeo、Kuroda Shigetoshi、Morita Masanori、Parchi Piero、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 1 号: 1
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcz045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High drug efflux pump capacity and low DNA damage response induce doxorubicin resistance in canine hemangiosarcoma cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita Atsuya、Aoshima Keisuke、Gulay Kevin Christian Montecillo、Onishi Shinichi、Shibata Yuki、Yasui Hironobu、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi
  • 雑誌名: Research in Veterinary Science 巻: 127 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.rvsc.2019.09.011
  • NAID: 120006937029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autopsy case of MV2K‐type sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease with spongiform changes of the cerebral cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yasushi、Hiraga Keita、Ito Shota、Ando Tetsuo、Akagi Akio、Riku Yuichi、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 号: 6 ページ: 452-460
  • DOI: 10.1111/neup.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel combination of prion strain co-occurrence in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Iwasaki Yasushi、Takao Masaki、Saito Yuko、Iwaki Toru、Qi Zechen、Torimoto Ryouta、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Kondo Hinako、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1276-1283
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.02.012
  • NAID: 120006847766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autopsied case of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease pathologically classified as MM1+2C-type (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Kato H, Ando T, Akagi A, Mimuro M, Miyahara H, Kobayashi A, Kitamoto T, Yoshida M.
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 240-247
  • DOI: 10.1111/neup.12557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exogenous Expression of Equine MHC Class I Molecules in Mice Increases Susceptibility to Equine Herpesvirus 1 Pulmonary Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Minato Erina、Aoshima Keisuke、Kobayashi Atsushi、Ohnishi Naomi、Sasaki Nobuya、Kimura Takashi
  • 雑誌名: Veterinary Pathology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 703-710
  • DOI: 10.1177/0300985819834616
  • NAID: 120006781559
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ganglioside Synthase Knockout Reduces Prion Disease Incubation Time in Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Qi Zechen、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Miyamoto Tomomi、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki、Yamashita Tadashi、Miyoshi Ichiro
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 号: 3 ページ: 677-686
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.009
  • NAID: 120006770947
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Notch2 signal is required for the maintenance of canine hemangiosarcoma cancer stem cell-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoshima Keisuke、Fukui Yuki、Gulay Kevin Christian Montecillo、Erdemsurakh Ochbayar、Morita Atsuya、Kobayashi Atsushi、Kimura Takashi
  • 雑誌名: BMC Veterinary Research 巻: 14 号: 1 ページ: 301-301
  • DOI: 10.1186/s12917-018-1624-8
  • NAID: 120006536948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific amyloid-b42 deposition in the brain of a Gerstmann-Straussler-Scheinker disease patient with a P105L mutation on the prion protein gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa F, Sanjo N, Kobayashi A, Hamaguchi T, Yamada M, Kitamoto T, Mizusawa H, Yokota T
  • 雑誌名: Prion 巻: 12 号: 5-6 ページ: 315-319
  • DOI: 10.1080/19336896.2018.1541689
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-Horse Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-219 is Useful for Detecting Lymphatic Endothelial Cells by Immunohistochemical Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinari、Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Kobayashi Atsushi、Konnai Satoru、Kaneko Mika K.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 6 ページ: 272-274
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Alpaca Podoplanin by Immunohistochemistry Using the Antibovine Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-44 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinari、Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Konnai Satoru、Kobayashi Atsushi、Kaneko Mika K.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 6 ページ: 269-271
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical Detection of Sheep Podoplanin Using an Antibovine Podoplanin Monoclonal Antibody PMab-44 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Yukinari、Yamada Shinji、Itai Shunsuke、Kobayashi Atsushi、Konnai Satoru、Kaneko Mika K.
  • 雑誌名: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy 巻: 37 号: 6 ページ: 265-268
  • DOI: 10.1089/mab.2018.0036
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy report of three kindred in a Gerstmann-Str?ussler-Scheinker disease P105L family with a special reference to prion protein, tau, and beta-amyloid (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa Keisuke、Mitsufuji Takashi、Shioda Kei、Kobayashi Atsushi、Komori Takashi、Nakazato Yoshihiko、Kitamoto Tetsuyuki、Araki Nobuo、Yamamoto Toshimasa、Sasaki Atsushi
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 8 号: 10
  • DOI: 10.1002/brb3.1117
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A domain responsible for spontaneous conversion of bank vole prion protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Matsuura Yuichi、Takeuchi Atsuko、Yamada Masahito、Miyoshi Ichiro、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: Brain Pathology 巻: 29 号: 2 ページ: 155-163
  • DOI: 10.1111/bpa.12638
  • NAID: 120006803949
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and validation of novel anti-bovine CD163 monoclonal antibodies ABM-1A9 and ABM-2D6 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Shimamoto, Junko Nio-Kobayashi, Hiroshi Watarai, Masashi Nagano, Natsuko Saito, Eiki Takahashi, Hidetoshi Higuchi, Atsushi Kobayashi, Takashi Kimura, Hiroshi Kitamura
  • 雑誌名: Veterinary Immunology and Immunopathology 巻: 198 ページ: 6-13
  • DOI: 10.1016/j.vetimm.2018.02.004
  • NAID: 120006798133
  • 査読あり
• [学会発表] Pathomechanisms of prion protein propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kobayashi
  • 学会等名: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 孤発性クロイツフェルト・ヤコブ病におけるプリオン株混在の新規組み合わせ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林 篤史, 岩崎 靖, 高尾 昌樹, 齊藤 祐子, 岩城 徹, 毛利 資郎, 北本 哲之
  • 学会等名: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会
• [学会発表] A novel combination of prion strain co-occurrence in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kobayashi, Yasushi Iwasaki, Masaki Takao, Yuko Saito, Toru Iwaki, Shirou Mohri, Tetsuyuki Kitamoto
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of “sporadic CJD” with history of neurosurgery to identify potentially iatrogenic cases (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hamaguchi, Kenji Sakai, Atsushi Kobayashi, Tetsuyuki Kitamoto, Ryusuke Ae, Yosikazu Nakamura, Nobuo Sanjo, Kimihito Arai, Mizuho Koide, Fumiaki Katada, Masafumi Harada, Hiroyuki Murai, Shigeo Murayama, Tadashi Tsukamoto, Hidehiro Mizusawa, Masahito Yamada
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] What is abnormal prion protein (PrPSc)? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kobayashi
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Characterization of “sporadic CJD” with history of neurosurgery to identify iatrogenic cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hamaguchi,1 Kenji Sakai,1 Atsushi Kobayashi,2 Tetsuyuki Kitamoto,3 Ryusuke Ae,4 Yosikazu Nakamura,4 Nobuo Sanjo,5 Kimihito Arai,6 Mizuho Koide,6 Fumiaki Katada,7 Masafumi Harada,8 Hiroyuki Murai,9 Shigeo Murayama,10 Tadashi Tsukamoto,10 Hidehiro Mizusawa,10 Masahito Yamada.1
  • 学会等名: EuroCJD meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝性CJD-V180Iの脳に蓄積するプリオン蛋白の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三條伸夫、日詰正樹、伊藤陽子、小林篤史、佐藤克也、大上哲也、浜口毅、山田正仁、北本哲之、水澤英洋、横田隆徳
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演