新規過眠・肥満モデルマウスsleepyの睡眠覚醒と代謝制御の統合分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06024
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分42040:実験動物学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 三好 千香 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (60613437)
• 研究分担者: 船戸 弘正 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 客員教授 (90363118)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 過眠 / 肥満 / 睡眠

研究成果の概要

Sleepy変異SIK3マウスにおいて、過眠とともに若齢期から肥満が観察される。本研究では、過眠と肥満の出現と制御機構を明らかにするため、細胞種特異的なsleepyの発現によって、相互の制御に関わる分子ネットワークの時空間的な解析を試みた。
脳の神経細胞特異的および末梢組織特異的なcreマウスを用いた検討の結果、全身性のsleepyにみられる過眠の表現型は、ある種の脳神経特異的なsleepyの発現でのみ観察され、末梢における発現では、睡眠時間や脳波の周波数成分に変化は見られなかった。肥満も同様であったことから、Sleepyの過眠、肥満の表現型は、脳の神経細胞による制御であることが示唆された.

研究成果の学術的意義や社会的意義

睡眠は心身の健康を保ち、質の高い社会生活を送ることに不可欠である。不眠等の睡眠障害は、わが国でも広く認められており、うつ病などの気分障害、メタボリック症候群との関連も深い。睡眠覚醒行動の異常と摂食行動の障害とは密接に関係すると考えられるが、その分子機構は明らかではない。よいモデル動物が得られれば、睡眠覚醒行動や摂食行動など、異なる行動モダリティーを制御する統合的な研究が可能になると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolomic and pharmacologic analyses of brain substances associated with sleep pressure in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Abe Haruka、Sonomura Kazuhiro、Nakata Shinya、Miyanishi Kazuya、Mahmoud Asmaa、Hotta-Hirashima Noriko、Miyoshi Chika、Sato Taka-Aki、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 177 ページ: 16-24
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of Mutant Sik3Sleepy Allele in Neurons in Late Infancy Increases Sleep Need (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Kanako, Fujiyama Tomoyuki, Nakata Shinya, Park Minjeong, Miyoshi Chika, Hotta-Hirashima Noriko, Ikkyu Aya, Kakizaki Miyo, Sugiyama Fumihiro, Mizuno Seiya, Abe Manabu, Sakimura Kenji, Takahashi Satoru, Funato Hiromasa, Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 41 号: 12 ページ: 2733-2746
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1004-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Reproductive Hormones in Sex Differences in Sleep Homeostasis and Arousal Response in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Choi Jinhwan、Kim Staci J.、Fujiyama Tomoyuki、Miyoshi Chika、Park Minjeong、Suzuki-Abe Haruka、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 15 ページ: 739236-739236
  • DOI: 10.3389/fnins.2021.739236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two novel mouse models mimicking minor deletions in 22q11.2 deletion syndrome revealed the contribution of each deleted region to psychiatric disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Miyoshi Chika、Koebis Michinori、Kushima Itaru、Nakao Kazuki、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 68-68
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00778-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 32 号: 5 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of the conserved PKA sites of SIK1 and SIK2 increases sleep need (2020)
  • 著者名/発表者名: Park Minjeong, Miyoshi Chika, Fujiyama Tomoyuki, Kakizaki Miyo, Ikkyu Aya, Honda Takato, Choi Jinhwan, Asano Fuyuki, Mizuno Seiya, Takahashi Satoru, Yanagisawa Masashi, Funato Hiromasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 8676-8676
  • DOI: 10.1038/s41598-020-65647-0
  • NAID: 120007163335
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota depletion by chronic antibiotic treatment alters the sleep/wake architecture and sleep EEG power spectra in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukino Ogawa, Chika Miyoshi, Nozomu Obana, Kaho Yajima, Noriko Hotta-Hirashima, Aya Ikkyu, Satomi Kanno, Tomoyoshi Soga, Shinji Fukuda & Masashi Yanagisawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 19554-19554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76562-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methodology and theoretical basis of forward genetic screening for sleep/wakefulness in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi C, Kim SJ, Ezaki T, Ikkyu A, Hotta-Hirashima N, Kanno S, Kakizaki M, Yamada M, Wakana S, Yanagisawa M, Funato H
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 32 ページ: 16062-16067
  • DOI: 10.1073/pnas.1906774116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A single phosphorylation site of SIK3 regulates daily sleep amounts and sleep need in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Honda Takato、Fujiyama Tomoyuki、Miyoshi Chika、Ikkyu Aya、Hotta-Hirashima Noriko、Kanno Satomi、Mizuno Seiya、Sugiyama Fumihiro、Takahashi Satoru、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 41 ページ: 10458-10463
  • DOI: 10.1073/pnas.1810823115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ablation of Central Serotonergic Neurons Decreased REM Sleep and Attenuated Arousal Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Kanako、Komiya Haruna、Kakizaki Miyo、Miyoshi Chika、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 12 ページ: 535-535
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00535
  • NAID: 120007133025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need (2018)
  • 著者名/発表者名: Z. Wang, J. Ma, C. Miyoshi, Y. Li, M Sato, Y. Ogawa, T. Lou, C. Ma, X. Gao, C. Lee, T. Fujiyama, X. Yang, S. Zhou, N. Hotta-Hirashima, D. Klewe-Nebenus, A. Ikkyu, M. Kakizaki, S. Kanno, L. Cao, S. Takahashi, J. Peng, Y. Yu, H. Funato, M. Yanagisawa, Q. Liu
  • 雑誌名: Nature 巻: 558 号: 7710 ページ: 435-439
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0218-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-scale forward genetics screening identifies Trpa1 as a chemosensor for predator odor-evoked innate fear behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Cao, L., Lee, C-Y., Matsuo, M., Wu, K., Asher, G., Saitoh, T., Klewe-Nebenius, D., Wang, L., Soya, S., Hasegawa, E., Cherasse, Y., Miyoshi,C., Irukayama, Y., Wang, Z., Sakurai, K., Funato, H., Sakurai, T., Yanagisawa, M., Nagase, H., Kobayakawa, R., Kobayakawa, K., Beutler, B., Liu, Q
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2041-2041
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04324-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] フォワードジェネティクスの手法を用いた睡眠スクリーニングによる過眠・肥満マウスモデル 家系の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: Chika Miyoshi, Noriko Hotta-Hirashim, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Satomi Kanno, Masashi Yanagisawa and Hiromasa Funato
  • 学会等名: 第99回日本生理学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a Model Mouse Pedigree with Hypersomnia, Sleepy, by Large-Scale Forward Genetic Screening (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi C, Hotta-Hirashima N, Ikkyu A,Kanno S, Kakizaki M,Yamada M, Kim SJ, Ezaki T,Wakana S, Funato H,Yanagisawa M
  • 学会等名: 8th Japan-Sino-Korea Mouse Resource Workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of Screening Method for Sleep/Wakefullness in Mice Through Forward Genetics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi C, Hotta-Hirashima N, Kanno S, Ikkyu A,Kakizaki M,Yamada M,Kim SJ, Wakana S, Yanagisawa M, Funato H
  • 学会等名: 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Effect of central serotonergic ablation on sleep/wake behavior in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanako Iwasaki, Haruna Komiya, Miyo Kakizaki, Chika Miyoshi, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Identification of a novel gene family in sleep and wake regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Staci J. Kim, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Noriko Hotta-Hirashima, Satomi Kanno, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Seiya Mizuno, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Forward genes study identifies novel gene in sleep/wake regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: Staci J. Kim, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Noriko Hotta-Hirashima, Satomi Kanno, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Seiya Mizuno, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: 2018 Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of the neuron-type specific SIK3-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Fuyuki Asano, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Miyo Kakizaki, Noriko Hotta-Hirashima, Aya Ikkyu, Satomi Kanno, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week(TGSW) 2018
• [学会発表] Sik1, Sik2, point mutation mice -Paralog analysis of Sik3 gene in Sleepy Mutant pedigree (2018)
  • 著者名/発表者名: Minjeong Park, Chika Miyoshi, Tomoyuki Fujiyama, Miyo Kakizaki, Aya Ikkyu, Takato Honda, Jinhwan Choi,Seiya Mizuno, Kanako Kato, Yoko Taimoto, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week(TGSW) 2018
• [学会発表] Production of brain-specific SIK3-deficient mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Fuyuki Asano, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Miyo Kakizaki, Noriko Hotta-Hirashima, Aya Ikkyu, Satomi Kanno, Seiya Mizuno, Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
• [学会発表] Sleep arousal behavior of SIK1 and SIK2 PKA phosphorylation site mutated mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Staci J. Kim, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Noriko Hotta-Hirashima, Satomi Kanno, Aya Ikkyu, Miyo Kakizaki, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa&
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
• [学会発表] Title: Where does the Dreamless mutation take effect? (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Fujiyama, Seiya Mizuno, Manabu Abe, Satomi Kanno, Miyo Kakizaki, Kanako Iwasaki, Aya Ikkyu, Noriko Hotta-Hirashima, Mana Yamada, Chika Miyoshi, Makito Sato, Takeshi Kanda, Kenji Sakimura, Satoru Takahashi, Hiromasa Funato, Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 7th IIIS Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of Sleep/Wake Regulatory Mechanisms by Analysis of the Sik3 Gene Identified Through Forward Genetics (2018)
  • 著者名/発表者名: Takato Honda, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Aya Ikkyu, Noriko Hotta, Satomi Kanno, Hiromasa Funato and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Investigation of Sleep/Wake Regulatory Mechanisms by Analysis of the Sik3 Gene Identified Through Forward Genetics (2018)
  • 著者名/発表者名: Takato Honda, Tomoyuki Fujiyama, Chika Miyoshi, Aya Ikkyu, Noriko Hotta, Satomi Kanno, Hiromasa Funato and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: The 43rd Japanese Society of Sleep Research jointly held with The 9th Asian Sleep Research Society Asian Forum on Chronobiology
  • 国際学会
• [学会発表] Ablation of central serotonergic neurons decreased REM sleep and attenuated arousal response (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanako Iwasaki, Haruna Komiya, Miyo Kakizaki, Chika Miyoshi, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Hiromasa Funato, and Masashi Yanagisawa
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week(TGSW) 2018