| 研究課題/領域番号 |
18K06070
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分43010:分子生物学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
宇谷 公一 金沢医科大学, 医学部, 助教 (60583143)
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| 研究分担者 |
樋口 雅也 金沢医科大学, 医学部, 教授 (50334678)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | DNA修復 / ゲノム安定性 / 造血幹細胞維持 / 脱ユビキチン化 / DNA損傷応答 / 脱ユビキチン化酵素 / NHEJ経路 / HR経路 / DNA 修復 |
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| 研究成果の概要 |
USP10をノックアウト（KO）マウスは、骨髄造血幹細胞が消失することに起因する重度の貧血により１年以内に死亡する。本研究では、USP10-KO 細胞ではゲノム不安定性を呈し、それがDNA損傷修復機構に異常があることを明らかにした。すなわち、USP10-KO 細胞では正確性の高い組み替え修復能が抑制されており、一方、正確性の低い末端結合修復を司るDNA-PKcsの脱リン酸化酵素であるPPP6C、またはDNA-PKcsの抑制により、上記したDNA修復異常が解消されることを見出した。以上の結果は、USP10はDNA-PKcsの脱リン酸化を制御することで修復経路選択に寄与する可能性を示唆していた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、USP10が末端結合修復を抑制し、正確性の高い組み替え修復機構選択を促進することを示した。組み替え修復機構の破綻による造血幹細胞の消失はファンコーニ貧血原因遺伝子群で見られ、間接的ではあるがUSP10-KOの表現型はこの機構と同様であると推察される。そしてDNA-PKcsのリン酸化部位の変異体マウスもまたUSP10欠失マウスと酷似した表現型を呈するが、USP10同様に自発的に発現する。この点は、擬似ウイルス感染などによる外部刺激を必要とするファンコーニ貧血遺伝子とは異なる。故に本研究結果は未解明であるファンコーニ遺伝子群の造血幹細胞消失の機序を理解するために重要な知見となる。
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