がん抑制に関わる選択的スプライシング制御蛋白質の標的遺伝子の同定と認識機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06093
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43020:構造生物化学関連
• 研究機関: 武蔵野大学
• 研究代表者: 桑迫 香奈子 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (10568736)
• 研究分担者: 井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 教授 (90304302)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: pre-mRNAスプライシング / mRNAスプライシング / 結晶化 / 構造生物学

研究成果の概要

特定のスプライシング制御蛋白質が，アポトーシス誘導に関わる遺伝子の選択的スプライシングを制御することで，がん化の抑制に寄与すると考えられている。しかし，この蛋白質が制御する遺伝子の数や種類，標的配列とその認識機構は未知である。本研究では，立体構造および機能解析によって，この蛋白質によるスプライシング制御メカニズムを明らかにすることを目的とした。
この蛋白質のRNA結合を担うドメイン領域を調製し，申請者の予備実験から導き出された標的配列を含むRNA断片との共結晶の作製を試みている。また，この蛋白質のスプライシングに与える影響を解析するため，培養細胞を用いてこの蛋白質の発現抑制も試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞においてスプライシング因子の遺伝子に高頻度に変異が生じていることが報告され，mRNA前駆体スプライシングを作用点とする抗がん剤の開発が期待されてきている。しかし，これらの多くの研究の場合，「スプライシングに必須の基本的な因子で，かつ，複数の因子」が対象になっており，実際に特異性をもつ阻害剤を開発するのは困難である。しかし，本研究で対象としているスプライシング制御蛋白質は，この一つの蛋白質が選択的スプライシングを制御することで限定された複数の遺伝子の発現に影響を与える点が特徴であり，抗がん剤への開発に繋がる可能が高く，研究する価値は十分に高いと考えている。