研究課題
基盤研究(C)
遺伝子発現調節において、エピジェネティクス制御は重要であることは、よく知られている。その制御には、DNA修飾、ヒストン修飾、クロマチン構造変化などがある。DNA修飾の一つとして、シトシンの5位のメチル化（DNAメチル化）がある。哺乳類では、発生過程や生殖細胞形成過程において、DNAメチル化模様が新規に形成される。このDNAメチル化模様の形成には、de novoDNAメチル化酵素(DNMT3a,DNMT3b)があることが知られている。本年度は、共同研究により、DNMT3aの特定のドメインが、卵母細胞のDNAメチル化形成、並びに母方のゲノムインプリンティングに重要な役割を果たしていることを報告した。哺乳類卵母細胞にて、適切なDNAメチル模様の形成は、ゲノムインプリンティングや胚発生に重要である。これの形成にはDNMT3aが関与しており、DNMT3aにはヒストン認識部位として、2つのドメイン、ヒストンH3K36K2/3を認識するPWWP（Pro-Trp-Trp-Pro）ドメインと ヒストンH3K4me0を認識するADD（ATRX-DNMT3-DNMT3L）ドメインがある。ADDドメインはメチルトランスフェラーゼドメインと分子内相互作用し活性を抑制するが、ヒストンH3K4me0によってその抑制が解除されることが試験管内で分かっている。しかし、ヒストンH3K4me0は広範囲のクロマチンに分布するものの、IN VIVOでADDドメインとヒストンH3K4me0卵母細胞にてどのようにその制御が機能しているか明らかではなかった。ADD内部に変異を導入した卵母細胞内は、CG部位のメチル化はモザイク状に失っているものの、non-CG部位ではほぼ全てメチル化を失っており、胚発生過程（妊娠中期から後期）で致死になった。これらにより、IN VIVOにおいても、ADDドメインの重要性を示した。
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