研究課題
基盤研究(C)
DNAメチル化は,哺乳類の発生等の重要な生理機能に大きな役割を果たす。Dnmt3aはDNAメチル化模様を形成し、一旦形成されたDNA模様はDnmt1により維持される。既に、Dnmt1活性は、Dnmt1結合因子の一つであるUhrf1分子内部のSRAドメイン、またUhrf1のユビキチン化活性によって生じるユビキチン化H3（H3Ub）により促進されることを報告していた。本研究で、SRAとH3Ubの活性促進が相加的であること、さらにDnmt3a内部でヒストンH3K4me0に結合するADDドメインが、卵母細胞のDNAメチル化形成に重要であることを示し、DNAメチル化とヒストン修飾の関連性を明らかにした。
DNAメチル化は、細胞分裂時のDNA複製などでコピーされないと、遺伝子発現は正常に制御できず、癌化などの疾患につながる。試験管内では、至適な条件でも、Dnmt1酵素は約95％でしか維持されないので、何かしら正の制御があると考えられてきた。これまで、Dnmt1活性促進機構として、Dnmt1の結合因子の一つであるUhrf1のSRAドメインや、ユビキチン化ヒストンH3（H3Ub）が関与することを報告した。本研究で、SRA及びH3Ubは相加的に作用し、より安定にDNAメチル化模様維持に貢献しうることを見出し、ヒストン修飾とDNAメチル化との関連についての研究に、新方向を提案できた。
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