ダウン症責任キナーゼDYRK1A-WDR68複合体の生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06131
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宮田 愛彦 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (70209914)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: DYRK1A / WDR68/DCAF7 / FAM53C / Hsp90 / Cdc37 / 分子シャペロン / ダウン症候群 / タンパク質キナーゼ / DCAF7/WDR68 / リン酸化プロテオーム解析 / シグナル伝達 / 自閉症スペクトラム症候群 / タンパク質間相互作用 / WDR68 / WD40ドメイン / キナーゼ

研究成果の概要

DYRK1Aはダウン症候群や自閉症スペクトラム症候群の発症に関与するタンパク質キナーゼである。DYRK1Aおよび関連キナーゼと細胞内で相互作用するタンパク質の同定を行なった。WDR68/DCAF7に加えて新たにHsp90/Cdc37分子シャペロンがDYRK1B・DYRK4に特異的に結合することを明らかにした。またDYRK1A・DYRK1Bに特異的に結合する機能未知タンパク質FAM53Cを同定した。FAM53CはDYRK1Aと複合体を形成してそのキナーゼ活性を抑制し、核局在を阻害することを解明した。FAM53CはDYRK1Aの細胞内活性・局在を支配する重要な因子であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DYRK1Aは活性が増大しても(ダウン症候群)減少しても(DYRK1Aシンドローム)ヒトの精神神経系の発生・機能に重大な問題を引き起こし、その細胞内活性の厳密な制御が必須である。今回同定したHsp90/Cdc37分子シャペロンシステムおよび新規タンパク質FAM53CはDYRKファミリーキナーゼに結合してそのタンパク質量・活性・細胞内局在を制御する、重要な因子であると結論された。DYRK1Aの機能異常によってさまざまなヒトの精神神経系の発生・機能異常が生じる事から、結合タンパク質によるDYRK1Aの制御機構の解明はこれらの疾患の分子基盤の理解と将来的な治療の為に大きな学術的・社会的意義を有する。

研究成果

• [国際共同研究] Institut de Genetique et/de Biologie Moleculaire et Cellulaire/Universite de Strasbourg(フランス)
• [国際共同研究] Institut de Genetique et/de Biologie Moleculaire et Cellulaire/Universite de Strasbourg(フランス)
• [雑誌論文] Identification of FAM53C as a cytosolic-anchoring inhibitory binding protein of the kinase DYRK1A (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyata Yoshihiko、Nishida Eisuke
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 6 号: 12 ページ: e202302129-e202302129
  • DOI: 10.26508/lsa.202302129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAPK/MAK/MRK overlapping kinase (MOK) controls microglial inflammatory/type-I IFN responses via Brd4 and is involved in ALS (2023)
  • 著者名/発表者名: Perez-Cabello Jesus, Silvera-Carrasco Lucia, Franco Jaime, Capilla-Gonzalez Vivian, Armaos Alexandros, Gomez-Lima Maria, Garcia-G. Raquel, Yap Xin Wen, Leal-Lasarte Magdalena, Lall Deepti, Baloh Robert, Martinez Salvador, Miyata Yoshihiko, Tartaglia Gian, Sawarkar Ritwick, Garcia-D. Mario, Pozo David, Roodveldt Cintia
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 28
  • DOI: 10.1073/pnas.2302143120
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of FAM53C as a suppressive binding protein of a neurodevelopmental disorders-related kinase DYRK1A. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Miyata and Eisuke Nishida
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2023.04.21.537794
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein quality control of DYRK family protein kinases by the Hsp90-Cdc37 molecular chaperone. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyata, Y., and Nishida, E.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research 巻: 1868 号: 10 ページ: 119081-119081
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119081
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cyclic lipopeptide surfactin is a species-selective Hsp90 inhibitor that suppresses cyanobacterial growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nakamoto, Yuhei Yokoyama, Takahiro Suzuki, Yuri Miyamoto, Takashi Fujishiro, Masaaki Morikawa, Yoshihiko Miyata
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: － 号: 2 ページ: 255-264
  • DOI: 10.1093/jb/mvab037
  • NAID: 40022722358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural characterization of the N-terminal kinase-interacting domain of an Hsp90-cochaperone Cdc37 by CD and solution NMR spectroscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihama, F., Yamamoto, M., Kojima, C., Fujiwara, T., Matsuzaki, K., Miyata, Y., Hoshino, M.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta-Proteins Proteom. 巻: 1867 号: 9 ページ: 813-820
  • DOI: 10.1016/j.bbapap.2019.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of the ATPase activity of Hsp90 by zerumbone modification of its cysteine residues destabilizes its clients and causes cytotoxicity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto, H., Amaya, Y., Komatsu, T., Suzuki, T., Dohmae, N., Nakamura, Y., Jantan, I., and Miyata, Y.
  • 雑誌名: Biochemical Journal 巻: 475 号: 15 ページ: 2559-2576
  • DOI: 10.1042/bcj20180230
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Identification of FAM53C as a novel regulatory binding protein of DYRK1A (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Miyata and Eisuke Nishida
  • 学会等名: International conference "DYRK1A, related kinases and human disease"
  • 国際学会
• [学会発表] Hsp90 molecular chaperone, signaling protein kinases, and cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Miyata
  • 学会等名: Seminar at Institut de Biologie Moleculaire et Cellulaire, Universite de Strasbourg (Strasbourg, France)
  • 招待講演
• [学会発表] Functional regulation of DYRK1A, a kinase intimately involved in Down syndrome and autism spectrum disorder, by cellular binding partners. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Miyata
  • 学会等名: Seminar at Institut de Genetique et de Biologie Moleculaire et Cellulaire (Illkirch, France)
  • 招待講演
• [備考] ダウン症・自閉症関連タンパク質キナーゼDYRK1Aの抑制因子の発見
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research-news/2023-11-24-0
• [備考] Moderation surpasses excess
  • URL: https://www.kyoto-u.ac.jp/en/research-news/2023-12-20-0
• [備考] 京都大学 大学院生命科学研究科 多細胞体構築学講座 シグナル伝達学分野 助教 宮田 愛彦
  • URL: http://www.y-miyata.lif.kyoto-u.ac.jp/