PICT1を起点とした核小体ストレス経路の解明と癌制御

• 研究課題/領域番号: 18K06132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 前濱 朝彦 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (40322755)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 核小体ストレス / PICT1 / シグナル伝達 / リボソームストレス / ストレス応答

研究成果の概要

核小体はリボソーム合成を担う場であるとともにリボソーム合成を監視する場でもある。リボソーム合成の異常は核小体ストレスと呼ばれる細胞応答を引き起こし、p53活性化を介した細胞周期の停止や細胞死誘導へとつながる。本研究では、(1) 核小体タンパク質PICT1とその安定化因子Xとの結合がリボソームRNA前駆体によって制御されていること、(2) 核小体ストレスに曝されリボソームRNA前駆体が減少するとPICT1-Xの解離が起ること、(3) その結果PICT1の分解からp53活性化につながる一連の応答が引き起こされることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、これまでほとんど解明されていなかった核小体ストレス応答の分子機構、特にストレスを検知する分子の同定に大きく近づいたと思われる。核小体ストレスはp53を活性化して細胞増殖の停止や細胞死誘導を引き起こす内在性の経路として近年注目されており、本研究によって同定された分子群を標的とした創薬、中でも抗がん薬の開発への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Dynamism of PI4-Phosphate during Interactions with Human Erythrocytes in Entamoeba histolytica (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Natsuki、Nakada-Tsukui Kumiko、Maehama Tomohiko、Nozaki Tomoyoshi
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8 号: 7 ページ: 1050-1050
  • DOI: 10.3390/microorganisms8071050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 哺乳類Hippo経路による細胞接着の制御と細胞競合 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274 ページ: 457-462
• [雑誌論文] Endogenous YAP1 activation drives immediate onset of cervical carcinoma in situ in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio , Yoko To , Tomohiko Maehama , Yukari Aono , Junji Otani , Hiroki Hikasa , Akihiro Kitagawa , Koshi Mimori , Takehiko Sasaki , Hiroshi Nishina , Shinya Toyokuni , John P Lydon , Kazuwa Nakao , Tak Wah Mak , Tohru Kiyono , Hidetaka Katabuchi , Hironori Tashiro , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 111 号: 10 ページ: 3576-3578
  • DOI: 10.1111/cas.14581
  • NAID: 120006892076
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of Hippo-YAP signaling in squamous cell carcinomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama , Miki Nishio , Junji Otani , Tak Wah Mak , Akira Suzuki
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 112 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/cas.14725
  • NAID: 120006950333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 12 ページ: 3324-3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • NAID: 120006818745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MOB1 regulates thymocyte egress and T‐cell survival in mice in a YAP1‐independent manner (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato Wakako、Nishio Miki、To Yoko、Togashi Hideru、Mak Tak Wah、Takada Hidetoshi、Ohga Shouichi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 24 号: 7 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1111/gtc.12704
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol Kinases and Phosphatases in Entamoeba histolytica (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakada-Tsukui Kumiko、Watanabe Natsuki、Maehama Tomohiko、Nozaki Tomoyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 9 ページ: 150-150
  • DOI: 10.3389/fcimb.2019.00150
  • NAID: 120006649617
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio Miki、Miyachi Yousuke、Otani Junji、Tane Shoji、Omori Hirofumi、Ueda Fumihito、Togashi Hideru、Sasaki Takehiko、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Fujita Yasuyuki、Nishina Hiroshi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5548-5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Hippo経路による扁平上皮癌の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、田代浩徳、中尾一和、鈴木聡
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] YAPの多段階活性化による扁平上皮癌の発症・進展の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、大森裕文、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] YAP1/TAZ阻害による抗腫瘍作用を示す天然物の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、中谷圭祐、大谷淳二、日笠弘基、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Squamous cell carcinoma onset and progression driven by multistep YAP activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Hirofumi Omori, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] A natural product Alantolactone is a potent YAP1/TAZ inhibitor via ROS production (2020)
  • 著者名/発表者名: Junji Otani, Keisuke Nakatani, Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] The tumor suppressor PTEN: its function and regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehama Tomohiko、Nishio Miki、Suzuki Akira
  • 学会等名: Tohoku Forum for Creativity "Cancer - from Biology to Acceptance"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of nucleolar stress response and tumorigenesis by PICT1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehama Tomohiko、Nishio Miki、Miyachi Yosuke、Suzuki Akira
  • 学会等名: Frontiers of Cell Signaling in 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Hippoシグナル経路による細胞競合機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、宮地洋佑、大谷淳二、上田史仁、富樫英、鈴木聡
  • 学会等名: 第9回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [学会発表] 子宮頸がん発症におけるHippo経路の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、西尾美希、藤庸子、清野透、田代浩徳、鈴木聡
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 核小体ストレスーRNAを介した応答機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、宮地洋佑、西尾美希、大谷淳二、上田史人、鈴木聡
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん制御因子PICT1の安定化機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮地洋佑、前濱朝彦、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 第65回日本生化学会近畿支部例会
• [学会発表] HECT型E3リガーゼWWP2によるPTEN制御の分子機構解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福本未記、前濱朝彦、北山翔太、西尾美希、鈴木聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 子宮におけるがん抑制遺伝子MOB1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青野ゆかり、西尾美希、藤庸子、前濱朝彦、清野透、片渕秀隆、田代浩徳、鈴木聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippoキナーゼ経路による生体制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、大森裕文、藤庸子、前濱朝彦、田代浩徳、鈴木聡
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 赤痢アメーバ原虫のホスファチジルイノシトールシグナルと貪食胞成熟の分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津久井久美子、渡辺菜月、前濱朝彦、野崎智義
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Hippo経路分子Mob1変異による肝がん発症機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、大森裕文、藤庸子、中谷圭祐、青野ゆかり、清野透、益田宗幸、中川尚志、片渕秀隆、田代浩徳、前濱朝彦、鈴木聡
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
• [備考] 頭頚部がん発症に重要な細胞内シグナルを発見（世界最速のがん発症モデルマウスを作製）
  • URL: https://www.kobe-u.ac.jp/research_at_kobe/NEWS/news/2020_03_19_01.html