新規インスリン転写因子が2型糖尿病を深刻化させる分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06134
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分43030:機能生物化学関連
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 杉山 康憲 香川大学, 農学部, 准教授 (10632599)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 2型糖尿病 / 糖毒性 / CPG16 / JDP2 / インスリン / 転写制御 / プロテインキナーゼ / インスリン発現 / 転写因子

研究成果の概要

2型糖尿病は慢性的な高血糖の持続によって引き起こされる糖毒性により深刻化する。我々はcandidate plasticity gene 16 (CPG16)とJun dimerization protein 2 (JDP2)を介した経路が糖毒性に関連することを発見した。CPG16は新規インスリン転写因子JDP2のThr116のリン酸化を介してインスリン発現を抑制した。また、JDP2を介したインスリン発現のONとOFFにMafAおよびATF2が関与することが示唆された。これらの結果より、CPG16-JDP2経路が2型糖尿病の治療における新規標的となり得ることを示唆する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本人の2型糖尿病患者の多くはインスリンの分泌不全により病状が深刻化することが知られている。このインスリン分泌不全はインスリンの発現抑制によって引き起こされる。本研究で我々は、インスリン発現抑制に関連する新規シグナル経路としてCPG16-JDP2経路を発見した。この経路はインスリン発現のONとOFFを司ることからインスリンの発現制御機構を明らかにする上で重要であると考えられる。また、深刻な2型糖尿病患者の治療における分子標的として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Candidate plasticity gene 16 and jun dimerization protein 2 are involved in the suppression of insulin gene expression in rat pancreatic INS-1 β-cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakane Tatsuto、Matsumoto Suzuka、Iida Satoshi、Ido Ayae、Fukunaga Kensaku、Murao Koji、Sugiyama Yasunori
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 527 ページ: 111240-111240
  • DOI: 10.1016/j.mce.2021.111240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a D-allose-6-phosphate derivative with anti-proliferative activity against a human leukemia MOLT-4F cell line (2020)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Ishiyama, Ryo C. Yanagita, Kazune Takemoto, Katsuya Kobashi, Yasunori Sugiyama, Yasuhiro Kawanami
  • 雑誌名: Carbohydrate Research 巻: 487 ページ: 107859-107859
  • DOI: 10.1016/j.carres.2019.107859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sodium/glucose cotransporter 2 is expressed in choroid plexus epithelial cells and ependymal cells in human and mouse brains (2020)
  • 著者名/発表者名: Chiba Yoichi、Sugiyama Yasunori、Nishi Nozomu、Nonaka Wakako、Murakami Ryuta、Ueno Masaki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 40 号: 5 ページ: 482-491
  • DOI: 10.1111/neup.12665
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Candidate plasticity gene 16 mediates suppression of insulin gene expression in rat insulinoma INS-1 cells under glucotoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakane T, Ido A, Higuchi T, Todaka H, Morisawa K, Nagamine T, Fukunaga K, Sakamoto S, Murao K, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 512 号: 2 ページ: 189-195
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] A negative feedback loop between nuclear factor 90 (NF90) and an anti-oncogenic microRNA, miR-7 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Higuchi, Keiko Morisawa, Hiroshi Todaka, Sylvia Lai, Eunsup Chi, Kazutsugu Matsukawa, Yasunori Sugiyama, Shuji Sakamoto
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 3 ページ: 1819-1824
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Facile preparation of highly active casein kinase 1 using Escherichia coli constitutively expressing lambda phosphatase (2018)
  • 著者名/発表者名: Akizuki Kazutoshi、Toyama Taku、Yamashita Masashi、Sugiyama Yasunori、Ishida Atsuhiko、Kameshita Isamu、Sueyoshi Noriyuki
  • 雑誌名: Analytical Biochemistry 巻: 549 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1016/j.ab.2018.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] マルチPK抗体を用いたプロテインキナーゼ研究の新展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉山 康憲、上里 裕樹、亀下 勇
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: 62 号: 1 ページ: 5-8
  • DOI: 10.2198/electroph.62.5
  • NAID: 130007393886
  • ISSN: 2189-2628, 2189-2636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid stimulating hormone stimulates the expression of glucose transporter 2 via its receptor in pancreatic β cell line, INS-1 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lyu J, Imachi H, Yoshimoto T, Fukunaga K, Sato S, Ibata T, Kobayashi T, Dong T, Yonezaki K, Yamaji N, Kikuchi F, Iwama H, Ishikawa R, Haba R, Sugiyama Y, Zhang H, Murao K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 1986-1995
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20449-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] マイクロRNAの機能を介した骨格筋の細胞融合及び成熟化の新規制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修士、山口 輝、森澤 啓子、樋口 琢磨、Sylvia Lai、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] STYK1を介した腫瘍形成に伴うがん悪性化機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田 実里、上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、木下 英司、木下 恵美子、小池 透、亀下勇、杉山 康憲
  • 学会等名: 第71回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] 2型糖尿病の糖毒性におけるインスリン発現抑制を制御する新規シグナル経路 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉山 康憲、中根 達人、坂本 修士、村尾 孝児
  • 学会等名: 第71回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] N-terminus variants of Bcnt / Cfdp1, a potential chromatin remodeler: the unique tail, followed by DEF / Y motif core that is adjacent to the CK2 phosphorylation sites (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩下 新太郎、鈴木 健裕、上里 裕樹、杉山 康憲、堂前 直、大岡 嘉治、宋 時栄、中島 健太郎
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] ヒト細胞におけるケトヘキソースの取り込みと代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小原 悠里、井開 柊太、中根 達人、吉原 明秀、杉山 康憲
  • 学会等名: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] CPG16によるインスリン遺伝子の発現抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中根 達人、井戸 彩詠、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第61回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] Evaluation of Anti-proliferative Activity of Rare Aldohexoses and Structure-Activity Relationship Study of D-Idose (2019)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Ishiyama, Ryo C. Yanagita, Kazune Takemoto, Yasunori Sugiyama, Masashi Sato, Yasuhiro Kawanami
  • 学会等名: The 7th Symposium of International Society of Rare Sugars
  • 国際学会
• [学会発表] Uptake and consumption of ketohexoses in human cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuri Kohara, Shuta Ikai, Akihide Yoshihara, Yasunori Sugiyama
  • 学会等名: The 7th Symposium of International Society of Rare Sugars
  • 国際学会
• [学会発表] 骨格筋の分化・成熟化における細胞融合促進因子の新たな発現制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修士、山口 輝、樋口 琢磨、森澤 啓子、Sylvia Lai、戸高 寛、藤田 浩志、池 恩燮、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 2型糖尿病の糖毒性に関与するカルパインアイソフォームの同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口 友博、村尾 孝児、亀下 勇、杉山 康憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] がん研究へのマルチPK抗体の利用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉山 康憲、上里 裕樹、亀下 勇
  • 学会等名: 第69回日本電気泳動学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 骨格筋の細胞融合及び成熟化におけるRNA結合タンパク質の役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修士、山口 輝、森澤 啓子、樋口 琢磨、戸高 寛、Sylvia Lai、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、松川 和嗣、津田 雅之
  • 学会等名: 第5回日本筋学会学術集会
• [学会発表] 末梢組織における受容体型チロシンキナーゼの概日変動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、亀下 勇、杉山 康憲
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2019年大会・第70回日本電気泳動学会総会合同大会
• [学会発表] 腫瘍微小環境に関連するチロシンキナーゼの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田 実里、上里 裕樹、森澤 啓子、坂本 修士、木下 英司、木下 恵美子、小池 透、亀下勇、杉山 康憲
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2019年大会・第70回日本電気泳動学会総会合同大会
• [学会発表] 筋分化過程の筋芽細胞融合における二本鎖RNA結合タンパク質の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修士、山口 輝、樋口 琢磨、森澤 啓子、 Sylvia Lai、戸高 寛、池 恩燮、藤田 浩志、杉山 康憲、津田 雅之
  • 学会等名: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] 神経関連因子Bri3は膵臓細胞におけるアポトーシスを促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 楓、中根 達人、飯田 悟史、戸高 寛、樋口 琢磨、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] 糖毒性状態の膵臓b細胞においてCPG16はJDP2を介してインスリン発現を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第60回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] A negative feedback loop between Nuclear Factor 90 (NF90) and an anti-oncogenic miRNA, miR-7 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋口 琢磨、戸高 寛、森澤 啓子、Sylvia Lai、池 恩燮、杉山 康憲、坂本修士
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Suppression of insulin expression by CPG16-JDP2 pathway in pancreatic beta cell (2018)
  • 著者名/発表者名: 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] lamdaホスファターゼ共発現系を用いた非リン酸化／高活性型カゼインキナーゼ1の簡便な調製法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋月 一駿、遠山 拓、山下 雅史、杉山 康憲、石田 敦彦、亀下 勇、末吉 紀行
  • 学会等名: 日本農芸化学会中四国支部第52回講演会
• [学会発表] 膵臓beta細胞におけるCPG16-JDP2を介した新規インスリン発現抑制機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中根 達人、井戸 彩詠、樋口 琢磨、戸髙 寛、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] 膵臓beta細胞におけるコレステロール合成を介したインスリン発現抑制機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯田 悟、藤井 修作、井戸 彩詠、戸髙 寛、樋口 琢磨、坂本 修士、村尾 孝児、杉山 康憲
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [図書] これだけ！ 生化学 第2版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 有澤 琴子、馬谷 千恵、大上 雅史、小野田 淳人、香川 璃奈、杉山 康憲、石澤（高橋） 裕佳、瀧慎太郎、道喜 慎太郎、豊田 優、藤原 慶
  • 総ページ数: 292
  • 出版者: 秀和システム
  • ISBN: 4798064106