新規オートファジーを制御するUlk1のリン酸化解析とその生理的・病理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 18K06210
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44010:細胞生物学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 鳥居 暁 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト准教授 (10444001)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: オートファジー / Ulk1 / リン酸化 / RIPK3 / Atg5 / キナーゼ

研究成果の概要

生物を構成する細胞には、オートファジーという自らのタンパク質などを分解し再利用するメカニズムが備わっている。私の所属研究室においては、オートファジーには大きく二つの経路（通常型と新規）があることを以前に報告した。両経路においてタンパク質Ulk1が必須であることがわかっていたが、その制御機構は明らかになってなかった。本研究において、Ulk1タンパク質はセリンの746番目のリン酸化によって制御されることで、下流の二つのオートファジーへの分岐が調節されていることが明らかとなった。さらに、このリン酸化を目印に使うことで生体内での二つの経路を区別しその活性状態をモニタリングできるようになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オートファジーは様々な生体現象や疾患にとって重要であることがわかっているが、その中で二種類のオートファジーが、どのように使い分けられているのかは、これまで不明だった。本研究は、その制御メカニズムを発見したもので、オートファジー研究に重要な知見を与えるものである。さらに、今回作製したUlk1の746番目セリンのリン酸化抗体を用いることにより、新規オートファジーを捕捉することが初めて可能となったことから、新規オートファジーに関する研究の今後の発展が期待でき、将来的にはオートファジー異常に関連した疾患治療のための医薬設計に指針を与える可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 6 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition)1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel J Klionsky、Shu Aizawa、Amal Kamal Abdel-Aziz、Sara Abdelfatah、Mahmoud Abdellatif、Asghar Abdoli、Steffen Abel、Hagai Abeliovich、Marie H Abildgaard、Yakubu Princely Abudu、Abraham Acevedo-Arozena、Iannis E Adamopoulos、Khosrow Adeli、Timon E Adolph、Annagrazia Adornetto、Elma Aflaki、Galila Agam et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 号: 1 ページ: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wipi3 is essential for alternative autophagy and its loss causes neurodegeneration (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Hirofumi、Honda Shinya、Torii Satoru、Shimizu Kimiko、Katoh Kaoru、Miyake Koichi、Miyake Noriko、Fujikake Nobuhiro、Sakurai Hajime Tajima、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5311-5311
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18892-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy involvement in oncogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Honda Shinya、Murohashi Michiko、Yamaguchi Hirofumi、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 11 ページ: 3993-3999
  • DOI: 10.1111/cas.14646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of phosphorylation of ULK1 in alternative autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 16 号: 8 ページ: 1532-1533
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1776476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a phosphorylation site on Ulk1 required for genotoxic stress-induced alternative autophagy (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii Satoru、Yamaguchi Hirofumi、Nakanishi Akira、Arakawa Satoko、Honda Shinya、Moriwaki Kenta、Nakano Hiroyasu、Shimizu Shigeomi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1754-1754
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15577-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial E3 Ubiquitin Ligase Parkin: Relationships with Other Causal Proteins in Familial Parkinson's Disease and Its Substrate-Involved Mouse Experimental Models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Kasai S, Yoshida T, Yasumoto KI, Shimizu S.
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 21 号: 4 ページ: 1202-1202
  • DOI: 10.3390/ijms21041202
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Receptor-Interacting Protein Kinase 3 (RIPK3) inhibits autophagic flux during necroptosis in intestinal epithelial cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Maeyashiki C, Nibe Y, Tamura A, Aonuma E, Matsuda H, Kobayashi M, Onizawa M, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Torii S, Itakura E, Watanabe M, Oshima S.
  • 雑誌名: FEBS letters 巻: 594 号: 10 ページ: 1586-1595
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13748
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Atg5-independent Alternative Autophagy and Neurodegenerative Diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Tajima Sakurai H, Tsujioka M, Murohashi M, Shimizu S.
  • 雑誌名: Journal of molecular biology 巻: 432 号: 8 ページ: 2622-2632
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2020.01.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of cyclooxygenase-2-mediated prostaglandin E2-prostaglandin E receptor 4 signaling in cardiac reprogramming (2019)
  • 著者名/発表者名: Muraoka Naoto、Nara Kaori、Tamura Fumiya、Kojima Hidenori、Yamakawa Hiroyuki、Sadahiro Taketaro、Miyamoto Kazutaka、Isomi Mari、Haginiwa Sho、Tani Hidenori、Kurotsu Shota、Osakabe Rina、Torii Satoru、Shimizu Shigeomi、Okano Hideyuki、Sugimoto Yukihiko、Fukuda Keiichi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 674-674
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08626-y
  • NAID: 120007128245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規オートファジーに必須なUlk1のリン酸化とネクロプトーシス実行因子RIPK3の関与. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥居暁, 山口啓史, 中西啓, 荒川聡子, 本田真也, 森脇健太, 中野裕康, 清水重臣.
  • 学会等名: 第１回細胞死コロキュアム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of phosphorylation of Ulk1 in alternative autophagy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Yamaguchi H, Nakanishi A, Arakawa S, Honda S, Moriwaki K, Nakano H, and Shimizu S.
  • 学会等名: The 15th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RIPK3によるDNA傷害依存的な新規オートファジーの制御. (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥居暁, 山口啓史, 中西啓, 荒川聡子, 本田真也, 森脇健太, 中野裕康, 清水重臣.
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of PPM1D in regulating DNA damage-induced autophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Yoshida T, Arakawa S, Honda S and Shimizu S.
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery (ICPP13)
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーによるDNA傷害誘導性アポトーシスの制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鳥居暁, 吉田達士, 荒川聡子, 本田真也, 清水重臣.
  • 学会等名: 第27回日本Cell death学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of DNA damage-induced apoptosis by autophagy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Torii S, Yoshida T, Arakawa S, Honda S and Shimizu S.
  • 学会等名: Australia-Japan Meeting on Cell Death.
  • 国際学会
• [備考] 「二種類のオートファジーを使い分けるメカニズムの解明」
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/archive-tmdu/kouhou/20200410_1.pdf
• [備考] TMDU Research Activities 2020-2021
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=MhipOLe-COU&feature=youtu.be