心臓の組織再生に関わるIslet-1の転写制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18K06269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44020:発生生物学関連
• 研究機関: 立教大学
• 研究代表者: 木下 勉 立教大学, 理学部, 教授 (30161532)
• 研究分担者: 堅田 智久 杏林大学, 医学部, 助教 (10527229)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 心筋再生 / 心筋前駆細胞 / Islet-1遺伝子 / 転写制御 / HIF1α / 種間比較 / Islet1 / 両生類 / Islet-1 / アフリカツメガエル / 前駆細胞

研究成果の概要

成体になっても心筋再生が可能なツメガエルと心筋を再生できないマウスの間で、心筋前駆細胞の制御遺伝子Islet1の転写調節機構を比較解析した。ツメガエルでは心筋切除術後1日目にIslet1とHIF1αの遺伝子発現が上昇した。Islet1の転写制御に関わるHIF1αの作用点は、Islet1遺伝子の上流に存在する８番目の保存領域（MCR８）に存在していた。マウスやヒトではMCR8に存在しているHIF1α結合モチーフが失われていた。
以上の結果から、HIF1α結合モチーフの位置や方向における動物種間の違いがIslet1の転写機能の違いの原因である可能性が示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、心筋損傷により誘導されるHIF1αがIslet1遺伝子の転写誘導に必須であることが明らかになった。また、マウスでもカエルと同様に、心筋の損傷直後にHIF1αの発現誘導が起こるものの、HIF1αが作用すると考えられるIslet1のプロモーター領域からHIF1αの結合モチーフが欠失していることがわかった。
これらの研究結果により、哺乳動物の成体心臓にはIslet1細胞が存在しているものの、分裂能を失っている理由の一つが明らかになったといえる。これらの結果は、今後、哺乳類の心筋において組織再生への糸口を与える重要な知見と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Pou5f3.3 is involved in establishment and maintenance of hematopoietic cells during Xenopus development (2021)
  • 著者名/発表者名: Ezawa Minami、Kouno Fumika、Kubo Hideo、Sakuma Tetsushi、Yamamoto Takashi、Kinoshita Tsutomu
  • 雑誌名: Tissue and Cell 巻: 72 ページ: 101531-101531
  • DOI: 10.1016/j.tice.2021.101531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulatory elements of hif1α in a distal locus of islet1 in Xenopus laevis (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Miho、Katada Tomohisa、Numa Yunosuke、Kinoshita Tsutomu
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology 巻: 255 ページ: 110598-110598
  • DOI: 10.1016/j.cbpb.2021.110598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivation of proliferative islet1-positive cells during metamorphosis and wound response in Xenopus (2020)
  • 著者名/発表者名: Umezawa Saki、Miyakawa Miho、Yamaura Takashi、Kubo Hideo、Kinoshita Tsutomu
  • 雑誌名: Histochemistry and Cell Biology 巻: 155 号: 1 ページ: 133-143
  • DOI: 10.1007/s00418-020-01929-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of POU class V family genes in Japanese red bellied newt, Cynops pyrrhogaster. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Nakao I, Ootani Y, Ogawa A, Takano M, Kinoshita T.
  • 雑誌名: Zygote 巻: 27 号: 05 ページ: 329-336
  • DOI: 10.1017/s0967199419000339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel erythrocyte clumps revealed by an orphan gene Newtic1 in circulating blood and regenerating limbs of the adult newt (2018)
  • 著者名/発表者名: Casco-Robles Roman M., Watanabe Akihiko, Eto Ko, Takeshima Kazuhito, Obata Shuichi, Kinoshita Tsutomu, Ariizumi Takashi, nakatani Kei, Nakada Tomoaki, Tsonis Panagiotis A., Casco-Robles Martin M., Sakurai Keisuke, Yahata Kensuke, Maruo Fumiaki, Toyama Fubito, Chiba Chikafumi,
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 7455-7455
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25867-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アフリカツメガエルの心筋再生におけるpou5f3.2発現細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金川芽衣、木下勉
  • 学会等名: 日本動物学会第90回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルの心筋形成におけるIslet1.LおよびIslet1.Sの遺伝子発現解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋くるみ、木下勉
  • 学会等名: 日本動物学会第90回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルにおけるislet1転写調節機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮川美保、木下勉
  • 学会等名: 日本動物学会第90回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルの心筋形成におけるislet1の機能の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋くるみ、木下勉
  • 学会等名: 日本分子生物学会第42回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルにおけるislet1転写調節機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮川美保、木下勉
  • 学会等名: 日本分子生物学会第42回大会
• [学会発表] Role of Islet-1-expressing cells during heart regeneration in Xenopus laevis (2018)
  • 著者名/発表者名: Saki Umezawa, May Kanagawa, Tsutomu Kinoshita
  • 学会等名: 日本発生生物学会 第51回大会
• [学会発表] Islet-1 expressing cells contribute to the creation of new cardiomyocytes at the initial stage of heart regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: M.Kanagawa, S.Umezawa, T.Kinoshita
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] アフリカツメガエルの心筋再生におけるIslet1の遺伝子発現の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮川美保、楳澤早紀、木下勉
  • 学会等名: 日本動物学会第89回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルの心筋再生におけるpou5f3.2発現細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金川芽衣、佐藤実夏、木下勉
  • 学会等名: 日本動物学会第89回大会
• [学会発表] アフリカツメガエルの心臓再生におけるIslet1転写調節機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮川美保、木下勉
  • 学会等名: 日本分子生物学会第41回大会
• [備考] 立教大学 木下研究室
  • URL: https://www2.rikkyo.ac.jp/web/tkinoshita/