魚類におけるPACAPの中枢機能の解析により脊椎動物に普遍的な神経基盤を探る

• 研究課題/領域番号: 18K06310
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44040:形態および構造関連
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 中町 智哉 富山大学, 学術研究部理学系, 講師 (30433840)
• 研究分担者: 松田 恒平 富山大学, 学術研究部理学系, 教授 (60222303) ; 海谷 啓之 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40300975)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: PACAP / ゼブラフィッシュ / 遺伝子重複 / 行動解析 / 組織分布 / シグナル解析 / 社会性行動 / ストレス応答 / 行動生理 / in situ hybridization / 摂食行動 / 記憶学習行動 / 受容体機能解析 / ゲノム編集

研究成果の概要

本研究ではゼブラフィッシュを用いて遺伝子重複したPACAPおよびPACAP受容体（PAC1R）の差異の解明を目的とした。組織分布の観察により、PACAPおよびPAC1Rの重複遺伝子は異なる分布パターンを示した。PACAP投与実験により、PACAP1とPACAP２は共に摂食行動を抑制したが、PACAP1は短期記憶を増強させ、PACAP2は長期記憶と社会性行動を増強させた。PAC1R強制発現細胞の解析により、重複化したPAC1Rは活性化されるシグナル経路が異なった。これらの結果は重複化したPACAP/PAC1Rが分布・生理作用・シグナル経路が変化することにより分子進化しつつあることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では真骨魚類独自のゲノム重複により重複化したPACAP/PAC1Rの解析を行うことにより、重複化したPACAP/PAC1Rが分布・生理作用・シグナル経路が変化していることを明らかにした。PACAPは進化の過程で遺伝子重複やエクソン重複などを繰り返しながら、哺乳類ではセクレチンやグルカゴンなどの10以上の遺伝子に分子進化したことが明らかになっている。しかし重複化した神経ペプチド遺伝子がどのように異なる遺伝子として分子進化していったかは不明な点が多く残っている。本研究結果は、多くの神経ペプチド遺伝子に分子進化してきたPACAP/PAC1R遺伝子の分化過程の解明に寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) enhances thigmotaxis and induces anxiety-like behavior in the goldfish Carassius auratus (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Keisuke、Konno Norifumi、Nakamachi Tomoya、Matsuda Kouhei
  • 雑誌名: Peptides 巻: 145 ページ: 170623-170623
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2021.170623
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide in the Ventromedial Hypothalamus Is Responsible for Food Intake Behavior by Modulating the Expression of Agouti-Related Peptide in Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TT, Kambe Y, Kurihara T, Nakamachi T, Shintani N, Hashimoto H, Miyata A.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 57 号: 4 ページ: 2101-2114
  • DOI: 10.1007/s12035-019-01864-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of intracerebroventricular administration of two molecular forms of sulfated CCK octapeptide on anxiety-like behavior in the zebrafish danio rerio. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Yoshida D, Sachuriga, Watanabe K, Yokobori E, Konno N, Nakamachi T.
  • 雑誌名: Peptides 巻: 130 ページ: 170330-170330
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2020.170330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression patterns of PACAP and PAC1R genes and anorexigenic action of PACAP1 and PACAP2 in zebrafish. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamachi T, Taniguchi A, Nonno N, Matsuda K
  • 雑誌名: Front Endocrinol 巻: - ページ: 227-227
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of arginine vasotocin (AVT) induces anorexigenesis and anxiety-like behavior in goldfish (2019)
  • 著者名/発表者名: Araishi Koh、Watanabe Keisuke、Yamazaki Takumi、Nakamachi Tomoya、Matsuda Kouhei
  • 雑誌名: Peptides 巻: 119 ページ: 170118-170118
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2019.170118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Light-at-night exposure affects brain development through pineal allopregnanolone-dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi S, Kamata M, Tokita T, Tashiro KI, Sato M, Nozaki M, Okamoto-Katsuyama M, Shimizu I, Han G, Chowdhury VS, Lei XF, Miyazaki T, Kim-Kaneyama JR, Nakamachi T, Matsuda K, Ohtaki H, Tokumoto T, Tachibana T, Miyazaki A, Tsutsui K.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.45306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of sulphated cholecystokinin octapeptide induces anxiety-like behaviour in goldfish (2019)
  • 著者名/発表者名: Sachuriga、Iinuma Naoto、Shibata Haruki、Yoshida Daisuke、Konno Norifumi、Nakamachi Tomoya、Matsuda Kouhei
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: 31 号: 1
  • DOI: 10.1111/jne.12667
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distribution of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide 2 in zebrafish brain  (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamachi, Eri Kamata, Ayano Tanigawa, Norifumi Konno, Seiji Shioda, Kouhei Matsuda 
  • 雑誌名: Peptides 巻: 103 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of PACAP on Dry Eye Symptoms, and Possible Use for Therapeutic Application (2018)
  • 著者名/発表者名: Shioda S, Takenoya F, Hirabayashi T, Wada N, Seki T, Nonaka N, Nakamachi T.
  • 雑誌名: J Mol Neurosci. 巻: - 号: 3 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1007/s12031-018-1087-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of PACAP and its receptors in the brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi T, Nakamachi T, Shioda S.
  • 雑誌名: J Headache Pain. 巻: 19 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s10194-018-0855-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 神経ペプチドPACAP による涙液分泌促進作用と角膜上皮治癒作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 日本動物学会第92回大会（オンライン大会）
  • 招待講演
• [学会発表] 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）の外分泌促進作用とその作用機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉、塩田清二
  • 学会等名: 第47回日本神経内分泌学会学術集会
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおいてPACAP1 はストレス応答に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 松本 諒, 西部太喜, 今野紀文, 松田恒平
  • 学会等名: 第45 回 日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおいてPACAP-PAC1R システムは社会性行動の制御に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 若林洸太, 今野紀文, 松田恒平, 中町智哉
  • 学会等名: 第45 回 日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュの卵成熟におけるPACAP1 の役割の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 前田龍之介, 今野紀文, 松田恒平, 中町智哉
  • 学会等名: 第45 回 日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおいてPACAP-PAC1RシステムはAVTを介して社会性行動を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 若林洸太, 中町智哉
  • 学会等名: 第12 回 ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] PACAPは内分泌因子と 外分泌因子の両方の性質を持つ (2020)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 第11回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] PAC1受容体KOゼブラフィッシュでは社会性行動が低下する (2020)
  • 著者名/発表者名: 若林 洸太, 魚崎雅世, 中町智哉
  • 学会等名: 第11回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] 新たな分泌学の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 神経ペプチドによる外分泌制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 第97回 日本生理学会大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおける光増感反応を用いた脳梗塞モデル確立の試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 竹村一希, 善端大貴, 今野紀文, 松田恒平
  • 学会等名: 第125回 日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Evaluation of a restraint stress model in zebrafish (Danio rerio) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryo Matsumoto, Norifumi Konno, Kouhei Matsuda, and Tomoya Nakamachi
  • 学会等名: International Symposium between BRIMS, University of Toyama, Kitasato University, and Niigata University 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Distribution, characterization, and role of feeding regulation of PACAP/ PAC1 receptors system in zebrafish (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamachi, Ayano Tanigawa, Hiroyuki Kaiya, Norifumi Konno, and Kouhei Matsuda
  • 学会等名: International Symposium between BRIMS, University of Toyama, Kitasato University, and Niigata University 2019
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP の外分泌促進作用とその機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 日本動物学会 第90回 大阪大会
  • 招待講演
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた脳梗塞モデルの作製とその評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹村一希, 中町智哉
  • 学会等名: 第10回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおける拘束ストレスモデルの評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本諒, 今野紀文, 松田恒平, 中町智哉
  • 学会等名: 日本動物学会 第90回 大阪大会
• [学会発表] 松果体アロプレグナノロンはPACAP発現を促すことで小脳プルキンエ細胞の細胞死を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 原口省吾, スルチョードリ ビシュワジット, 中町智哉, 松田恒平, 徳元俊伸, 橘哲也, 筒井和義
  • 学会等名: 日本動物学会 第90回 大阪大会
• [学会発表] Effect of PACAP on corneal epithelial repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamachi, Junko Shiobato, Takahiro Hirabayashi, Hitoshi Hashimoto, Dora Reglodi and Seiji Shioda
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptide Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in the ventromedial hypothalamus increased appetite through the change of neuropeptides expression in the arcuate nucleus of mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kambe, Thanh Trung Nguyen, Takashi Kurihara, Tomoya Nakamachi, Norihito Shintani, Hitoshi Hashimoto, and Aturo Miyata
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP enhances saliva secretion via VPAC1R in the salivary glands in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoko Nonaka, William A. Banks, Tomoya Nakamachi, and Seiji Shioda
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptide Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Relation between ADNP and PACAP on tissue distribution, protective effect and trophic effect in neural tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamachi, Junko Shiobato, Takahiro Hirabayashi, and Seiji Shioda
  • 学会等名: Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptide Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 多機能神経ペプチドPACAP の機能的な進化過程の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおけるPACAP とその受容体mRNA の脳内分布 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魚崎雅世, 松田恒平, 今野紀文, 中町智哉
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュの脳梗塞モデルにおけるPACAPの局在観察と神経保護作用の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹村一希, 今野紀文, 松田恒平, 中町智哉
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会及びシンポジウム
• [学会発表] ゼブラフィッシュの記憶学習行動におよぼすPACAP腹腔内投与の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋歩夢, 今野紀文, 松田恒平, 中町智哉
  • 学会等名: 第44回日本比較内分泌学会及びシンポジウム
• [学会発表] Evaluation of a restraint stress model in zebrafish (Danio rerio) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryo Matsumoto, Norifumi Konno, Kouhei Matsuda, and Tomoya Nakamachi
  • 学会等名: Toyama Forum for Academic Summit on "Dynamic Brain"
  • 国際学会
• [学会発表] ゼブラフィッシュにおけるPACAP1とPACAP2の脳内分布 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉, 魚崎雅世, 今野紀文, 松田恒平
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Distribution, characterization, and regulatory effect on feeding behavior of PACAP/PAC1 receptors system in zebrafish (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Nakamachi
  • 学会等名: International GPCR Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ゼブラフィッシュの持つ2つのPACAP、PACAP受容体の相違点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉、海谷啓之、今野紀文、松田恒平
  • 学会等名: 第9回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] 外分泌制御因子としてのPACAP (2018)
  • 著者名/発表者名: 中町智哉
  • 学会等名: 日本動物学会 第89回大会
• [図書] Handbook of Hormones, 2nd ed. Comparative Endocrinology for Basic & Clinical Research (2021)
  • 著者名/発表者名: H.Ando, K.Ukena & S.Nagata(Eds.), 分担執筆 Nakamachi T 他
  • 総ページ数: 1113
  • 出版者: ACADEMIC PRESS, INC.
• [備考] 富山大学理学部 研究業績一覧
  • URL: http://www.sci.u-toyama.ac.jp/research/result.html