| 研究課題/領域番号 |
18K06355
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分45010:遺伝学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人がん研究会 |
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研究代表者 |
牧野 茂 公益財団法人がん研究会, がん研究所 がんゲノム研究部, 研究員 (30462732)
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| 研究分担者 |
権藤 洋一 東海大学, 医学部, 特任教授 (40225678)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 定型外翻訳 / 開始コドン / フレームシフト変異 / マウス遺伝学 / 形態形成 / 疾患モデル / ヘッジホグシグナル / mRNAの翻訳 / 翻訳開始コドン / ゲノム編集 / 突然変異マウス |
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| 研究実績の概要 |
独自に発見した「定型外翻訳」は、KOZAK配列などとは異なる未知の翻訳制御機構の存在を強く示唆した。本研究では、定型外翻訳解析をさらに個体レベルにおいて進め、mRNA上の複数のAUG配列から、適切な翻訳開始コドンを選択する機構を明らかにすると共に、定型外翻訳が関連するヒト疾患の分子基盤の解明も目指す。
形態形成の鍵を握るGli3遺伝子にゲノム編集を用いて突然変異を導入し、様々なフレームシフト変異マウスを独立に5系統を樹立した。完全なGli3ノックアウト（KO）マウスは胎生致死であることが古くから知られているが、今回樹立した全てのフレームシフト変異系統は、成体まで問題なく生存することが明らかとなった。KOマウスが示す重度な中枢神経系の形態異常も、今回樹立したフレームシフト変異マウス胚では完全にレスキューされた。以上より、定型外翻訳で発現するGLI3タンパク質は、正常なGLI3タンパク質と同等の活性を持つことを明らかにした。
定型外翻訳がGli3遺伝子に限らない一般的な現象であること、さらに、マウスに限らず生物種を越えて一般的な現象かどうか検証するため、定型外翻訳に関する文献調査を行なった。その結果、少なくとも23のヒト疾患において、定型外翻訳が疾患の発症や重篤さの変化に重要な役割を果たすこと見出した。ヒト細胞HEK293Tにおいてマウスと全く同じ定型外翻訳が見られることをわれわれ自身実験的にも示しており、従来知られている翻訳制御機構とは異なる定型外翻訳が、種を超えて一般的な現象であることを強く示唆する結果を得た。さらに、近年のuORFによる翻訳制御の知見ともあわせ、定型外翻訳の分子遺伝学的解明は、これまで全く知られていない遺伝子発現制御の重要な分子機構を明らかにし、ヒト疾患の分子基盤の解明にもつながると確信する。
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