精神神経疾患における新規mTOR相互作用因子の機能解析

• 研究課題/領域番号: 18K06478
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 葛西 秀俊 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (40403232)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: mTOR / Flightless-I / knockout mice / Flii / 遺伝子操作マウス / 行動解析 / 脳神経

研究成果の概要

本研究では、申請者がmTOR新規相互作用分子として同定したFlightless-I (Flii)の機能解析を行った。Fliiは細胞骨格制御タンパク質として知られているが、神経系における機能は不明であった。そこで、大脳皮質特異的Fliiコンディショナルノックアウトマウスを作製した。このマウスの脳形態を調べた結果、胎生期の神経前駆細胞のアポトーシスおよび異所化によって、大脳皮質が萎縮することが明らかとなった。大脳皮質の萎縮および異所化は活性化型mTORを発現したトランスジェニックマウスにおいても観察されることから、FliiはmTORシグナルに関連して大脳皮質発生に関与していることが考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

mTORシグナルは、がんや結節性硬化症、自閉症、神経編疾患など、ヒトの多様な疾患に深く関与していることが知られており、その発症メカニズムや治療法が深く研究されている分野である。本研究では大脳皮質における新規のmTOR 相互作用因子として同定されたFliiの機機能解析を遺伝子改変マウスを用いて行った。Fliiノックアウトマウスの表現型は、mTORシグナルが過剰に活性化したマウスと類似している。このことから、学術的にはこれまで十分明らかではなかった神経系におけるmTORシグナルの機能に迫ることができ、社会的にはヒトの疾患のメカニズムの解明や治療戦略に寄与できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to regulate seizure thresholds in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Norihiko Yokoi, Yuko Fukata, Kei Okatsu, Atsushi Yamagata, Yan Liu , Makoto Sanbo, Yuri Miyazaki, Teppei Goto, Manabu Abe , Hidetoshi Kassai, Kenji Sakimura, Dies Meijer, Masumi Hirabayashi, Shuya Fukai, Masaki Fukata
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 号: 11 ページ: 110107-110107
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110107
  • NAID: 120007177780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Telencephalon-specific Alkbh1 conditional knockout mice display hippocampal atrophy and impaired learning (2021)
  • 著者名/発表者名: Layla Kawarada, Masahiro Fukaya, Ryo Saito, Hidetoshi Kassai, Hiroyuki Sakagami, Atsu Aiba
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 595 号: 12 ページ: 1671-1680
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level in hyperuricemia model mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Takada T, Miyata H, Matsuo H, Kassai H, Nakao K, Nakatochi M, Kawamura Y, Shimizu S, Shinomiya N, Ichida K, Hosoyamada M, Aiba A, Suzuki H
  • 雑誌名: Proc. Natl.Acad. Sci. USA 巻: 117 号: 31 ページ: 18175-18177
  • DOI: 10.1073/pnas.2006958117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protection Against Insulin Resistance by Apolipoprotein M/Sphingosine-1-Phosphate. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurano M, Tsukamoto K, Shimizu T, Kassai H, Nakao K, Aiba A, Hara M, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 5 ページ: 867-881
  • DOI: 10.2337/db19-0811
  • NAID: 40022523253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperactivation of mTORC1 disrupts cellular homeostasis in cerebellar Purkinje cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Y, Kassai H, Nakayama H, Fukaya M, Maeda T, Nakao K, Hashimoto K, Sakagami H, Kano M, Aiba A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: Feb 26;9(1) 号: 1 ページ: 2799-2799
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38730-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New Features on the Expression and Trafficking of mGluR1 Splice Variants Exposed by Two Novel Mutant Mouse Lines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Rika Naito, Hidetoshi Kassai, Yusuke Sakai, Sabine Schönherr, Masahiro Fukaya, Christoph Schwarzer, Hiroyuki Sakagami, Kazuki Nakao, Atsu Aiba, Francesco Ferraguti
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 11 ページ: 439-439
  • DOI: 10.3389/fnmol.2018.00439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科・疾患生命工学センター・動物資源学部門
  • URL: http://lar.cdbim.m.u-tokyo.ac.jp/index.html