多発性硬化症モデルマウスにおける小胞体ストレス応答因子ATF6betaの重要性

• 研究課題/領域番号: 18K06500
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / 脱髄 / 神経炎症 / 神経細胞 / グリア細胞 / 脱髄疾患 / 神経変性 / 炎症応答

研究成果の概要

近年、多発性硬化症及びその動物モデルEAEの病態形成に小胞体ストレスが関与することが示唆されている。我々は、小胞体ストレス応答因子ATF6bの発現および機能について、EAEモデルを用いて検討した。野生型マウスにEAEを誘導すると、ATF6bの発現は脊髄の神経細胞およびオリゴデンドロサイトで増加した。次に野生型及びATF6bKOマウスで同様の実験を行うと、後者において運動麻痺、脱髄の悪化が認められた。以上より、ATF6bはEAE病態下の神経またはオリゴデンドロサイトを保護している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性硬化症は原因不明の中枢性炎症性脱髄疾患である。今回の研究から、小胞体ストレスに関係するATF6bという分子がその病態を制御していることが明らかになった。今後、ATF6bの機能を促進したり、量を増加させたりすることで脱髄が抑制できるのではないかと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [国際共同研究] ニューヨーク大学(米国)
• [雑誌論文] Abnormal social behavior and altered gene expression in mice lacking NDRG2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata Mika、Yoshihara Toru、Okitani Nahoko、Iwata Keiko、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Fan Qiyan、Tamatani Takashi、Nishiuchi Takumi、Asano Masahide、Hori Osamu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 743 ページ: 135563-135563
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pyramid-Shape Crossings and Intercrossing Fibers Are Key Elements for Construction of the Neural Network in the Superficial White Matter of the Human Cerebrum (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinohara Harumichi、Liu Xiaoliang、Nakajima Riho、Kinoshita Masashi、Ozaki Noriyuki、Hori Osamu、Nakada Mitsutoshi
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: - 号: 10 ページ: 5218-5228
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct evidence of the relationship between brain metastatic adenocarcinoma and white matter fibers: A fiber dissection and diffusion tensor imaging tractography study (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoliang、Kinoshita Masashi、Shinohara Harumichi、Hori Osamu、Ozaki Noriyuki、Hatta Toshihisa、Honma Satoru、Nakada Mitsutoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: S0967-5852 ページ: 55-61
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2020.05.043
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Simizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Aging Dis 巻: 11 号: 3 ページ: 547-547
  • DOI: 10.14336/ad.2019.0715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 and supplementation of NAD + attenuate axon degeneration in a mouse facial nerve axotomy model (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaso Y, Noda M, Hattori T, Roboon J, Hatano M, Sugimoto H, Brenner C, Yamamoto Y, Okamoto H, Higashida H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 17795-17795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73984-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutics potentiating microglial p21-Nrf2 axis can rescue neurodegeneration caused by neuroinflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Nakano-Kobayashi1,*, A. Fukumoto2, A. Morizane2, D. T. Nguyen3, T. M. Le3, K. Hashida3, T. Hosoya4, R. Takahashi5,J. Takahashi2, O. Hori3 and M. Hagiwara1
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 46 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc1428
  • NAID: 120006898186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Does the superior fronto-occipital fascicle exist in the human brain? Fiber dissection and brain functional mapping in 90 patients with gliomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoliang、Kinoshita Masashi、Shinohara Harumichi、Hori Osamu、Ozaki Noriyuki、Nakada Mitsutoshi
  • 雑誌名: NeuroImage: Clinical 巻: 25 ページ: 102192-102192
  • DOI: 10.1016/j.nicl.2020.102192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective Effects of Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End-products in Brain Ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Shimizu, Ai Harashima, Seiichi Munesue, Masahiro Oishi, Tsuyoshi Hattori, Osamu Hori, Yasuko Kitao, Hiroshi Yamamoto, Nontaphat Leerach, Mitsutoshi Nakada, Yasuhiko Yamamoto, Yasuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Aging and Disease 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble receptor for advanced glycation end products as a biomarker of symptomatic vasospasm in subarachnoid hemorrhage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aida Y, Kamide T, Ishii H, Kitao Y, Uchiyama N, Nakada M, Hori O.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: Nov 1 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.3171/2019.8.jns191269
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press 号: 1 ページ: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-administration of low-dose methamphetamine enhances movement and neural activity after high-dose methamphetamine administration in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hori O, Hattori T, Kiryu K, Zuka M, Kitamura O
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 703 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglial activation in the cochlear nucleus after early hearing loss in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Hatano M, Hattori T, Takarada-Iemata M, Shinozaki T, Sugimoto H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 716-723
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular RAGE transports oxytocin into the brain to elicit its maternal bonding behaviour in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Liang M, Munesue S, Deguchi K, Harashima A, Furuhara K, Yuhi T, Zhong J, Akther S, Goto H, Eguchi Y, Kitao Y, Hori O, Shiraishi Y, Ozaki N, Shimizu Y, Kamide T, Yoshikawa A, Hayashi Y, Nakada M, Lopatina O, Gerasimenko M, Komleva Y, Malinovskaya N, Salmina AB, Asano M, Nishimori K, Higashida H et al.,
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: ２ 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1038/s42003-019-0325-6
  • NAID: 120006605138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-κB p65 phosphorylation by 3,4-dihydroxybenzalacetone and caffeic acid phenethyl ester. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takakura K, Takatou S, Tomiyama R, Le TM, Nguyen DT, Nakamura Y, Konishi T, Matsugo S, Hori O.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137(3) 号: 3 ページ: 248-255
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] N-myc downstream-regulated gene 2 protects blood-brain barrier integrity following cerebral ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata Mika、Yoshikawa Akifumi、Ta Hieu Minh、Okitani Nahoko、Nishiuchi Takumi、Aida Yasuhiro、Kamide Tomoya、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Le Thuong Manh、Roboon Jureepon、Kitao Yasuko、Matsuyama Tomohiro、Nakada Mitsutoshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Glia 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1432-1446
  • DOI: 10.1002/glia.23315
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ndrg2 deficiency ameliorates neurodegeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Le Thuong Manh、Takarada-Iemata Mika、Ta Hieu Minh、Roboon Jureepon、Ishii Hiroshi、Tamatani Takashi、Kitao Yasuko、Hattori Tsuyoshi、Hori Osamu
  • 雑誌名: Journal of neurochemistry 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 139-153
  • DOI: 10.1111/jnc.14294
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アストロサイトCD38による社会性記憶の制 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、堀 修
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回日本生理学会大会
• [学会発表] 脳損傷後の小胞体ストレス応答の細胞・時間 (2021)
  • 著者名/発表者名: 範 啓エン、宝田 美佳、堀 修
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回日本生理学会大会
• [学会発表] マウス下垂体血管内皮細胞におけるCD38の発現 (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂賀 綾、堀 修
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会・第98回日本生理学会大会
• [学会発表] Neuroprotective role of glial ATF6α pathway in optic nerve injury (2019)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会合同年会
• [学会発表] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] DAMPs-dependent neutrophil migration is critical pathology in cerebral vasospasm after SAH (2019)
  • 著者名/発表者名: 石井宏史、堀修
  • 学会等名: 第62回日本脳循環代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳梗塞後のグリアストレス応答を介した神経血管保護作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 第42回日本分子生物学会
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳虚血病態におけるストレス応答性分子の保護的効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective role of NDRG2 in blood-brain barrier integrity following ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] Peripheral leukocyte accumulation in the brain is critical pathology of cerebral vasospasm/neuronal dysfunction after subdural arachnoid hemorrhage (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井宏史、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] 視神経傷害後の網膜神経節細胞生存における小胞体ストレス応答ATF6経路の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] The role of CD38 for neuronal and glial development (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志、堀修
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [学会発表] アストロサイトによる脳梗塞後の血液脳関門制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宝田美佳、堀修
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [備考] 金沢大学医薬保険研究域医学系 神経解剖学
• [備考]
  • URL: https://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] 脳血管攣縮抑制剤 (2020)
  • 発明者名: 石井 宏史、堀 修
  • 権利者名: 石井 宏史、堀 修
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-152739
  • 出願年月日: 2020
• [学会・シンポジウム開催] New Frontier in Neuroscience 2020 (2020)