NAD代謝系に注目した中枢性脱髄の病態解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K06501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46020:神経形態学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 服部 剛志 金沢大学, 医学系, 准教授 (50457024)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 脱髄 / 神経炎症 / アストロサイト / ミクログリア / 多発性硬化症 / グリア細胞 / 神経障害 / 神経変性疾患 / ニコチンアミド / 脱髄疾患 / NAD / ミエリン

研究成果の概要

CD38という分子が欠損したマウスにおいては、脳内のNAD+量が増加するため神経炎症が抑制され、中枢神経の脱髄が軽減されることが明らかとなった。また、脳内のNAD+を増加させる効果を持つNRやアピゲニンという化合物を投与することにより神経炎症が軽減されることも明らかとなった。これらの結果より、脳においてNAD+を増加させる効果を持つ化合物が、多発性硬化症などの脱髄疾患のみならず、神経炎症に関連する神経変性疾患やうつ病などの治療標的となる可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳の中の炎症（神経炎症）を起こすメカニズムにおいてグリア細胞に発現するCD38とNAD+という分子が重要であることが明らかとなった。また、NAD+を増加させる化合物を用いることにより神経炎症を制御することが可能であることが明らかとなったため、今後、これらの知見が脱髄疾患のみならず神経変性疾患等の神経炎症関連疾患における治療へとつながる可能性を見出した。

研究成果

• [国際共同研究] City of Hope National Medical Center/University of Iowa(米国)
• [国際共同研究] University of Iowa(米国)
• [国際共同研究] Iowa University(米国)
• [雑誌論文] Abnormal social behavior and altered gene expression in mice lacking NDRG2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takarada-Iemata Mika、Yoshihara Toru、Okitani Nahoko、Iwata Keiko、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Roboon Jureepon、Nguyen Dinh Thi、Fan Qiyan、Tamatani Takashi、Nishiuchi Takumi、Asano Masahide、Hori Osamu
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 743 ページ: 135563-135563
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.135563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of endogenous secretory receptor for advanced glycation end-products in brain ischemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Simizu Y, Harashima A, Munesue S, Oishi M, Hattori T, Hori O, Kitao Y, Yamamoto H, Leerach N, Nakada M, Yamamoto Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: Aging Dis 巻: 11 号: 3 ページ: 547-547
  • DOI: 10.14336/ad.2019.0715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 and supplementation of NAD + attenuate axon degeneration in a mouse facial nerve axotomy model (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaso Y, Noda M, Hattori T, Roboon J, Hatano M, Sugimoto H, Brenner C, Yamamoto Y, Okamoto H, Higashida H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 17795-17795
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73984-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A monoclonal antibody raised against a synthetic oxytocin peptide stains mouse hypothalamic neurones (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogami Yuji、Tsuji Takahiro、Tsuji Chiharu、Yokoyama Shigeru、Furuhara Kazumi、Lopatina Olga、Shabalova Anna、Salmina Alla B.、Watanabe Yumi、Hattori Tsuyoshi、Nishimori Katsuhiko、Kodama Kota、Higashida Haruhiro
  • 雑誌名: Journal of Neuroendocrinology 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1111/jne.12815
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial activation in the cochlear nucleus after early hearing loss in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Hatano M, Hattori T, Takarada-Iemata M, Shinozaki T, Sugimoto H, Ito M, Yoshizaki T, Hori O.
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 716-723
  • DOI: 10.1016/j.anl.2019.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pre-administration of low-dose methamphetamine enhances movement and neural activity after high-dose methamphetamine administration in the striatum (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hori O, Hattori T, Kiryu K, Zuka M, Kitamura O
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 703 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caspase-1 initiates apoptosis in the absence of gasdermin D (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Nakajima S, SHosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, Hori O, Mahib MR, Yamaguchi Y, Miura M, Kinoshita T, Kushiyama H, Sakurai M, Shiroishi T, Suda T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: In press 号: 1 ページ: 2091-2091
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09753-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination (2019)
  • 著者名/発表者名: Roboon Jureepon、Hattori Tsuyoshi、Ishii Hiroshi、Takarada-Iemata Mika、Le Thuong Manh、Shiraishi Yoshitake、Ozaki Noriyuki、Yamamoto Yasuhiko、Sugawara Akira、Okamoto Hiroshi、Higashida Haruhiro、Kitao Yasuko、Hori Osamu
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 13 ページ: 258-258
  • DOI: 10.3389/fncel.2019.00258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD38, CD157, and RAGE as Molecular Determinants for Social Behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: .Higashida H, Hashii M, Tanaka Y, Matsukawa S, Higuchi Y, Gabata R, Tsubomoto M, Seishima N, Teramachi M, Kamijima T, Hattori T, Hori O, Tsuji C, Cherepanov SM, Shabalova AA, Gerasimenko M, Minami K, Yokoyama S, Munesue SI, Harashima A, Yamamoto Y, Salmina AB, Lopatina O.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.3390/cells9010062
  • NAID: 120006859506
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The role of astrocytic CD38 for neuronal development and social memory (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部剛志
  • 学会等名: 第126回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会
• [学会発表] 神経及びグリア発達におけるCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: CD38研究会
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達と行動への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第9回自閉症研究会
• [学会発表] アストロサイトCD38による髄鞘化と脱髄化のメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: Neuro2019 第４２回日本神経化学大会 第６０回日本神経化学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] 脳発達と社会性行動におけるアストロサイトCD38の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第20回 ORIGIN 神経科学研究会
• [学会発表] アストロサイトCD38による神経発達制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、堀 修
  • 学会等名: 日本解剖学会 第78回中部支部学術集会
• [学会発表] 脳発達におけるCD38の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: Symposium on Neural Orchestration and Islet Biology
  • 招待講演
• [学会発表] 神経及びグリア発達におけるCD38の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志、 堀 修
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会
  • 国際学会
• [学会発表] The role of astrocytic CD38 for neuronal development (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Hattori, Stanislav M. Cherepanov, Shabalova Anna, Roboon Jureepon, Hiroshi Ishii, Mika Takarada-Iemata, Nguyen Thi Dinh, Hiroshi Okamoto, Yasuhiko Yamamoto, Haruhiro Higashida, Osamu Hori
  • 学会等名: International Symposium on NEW FRONTIER in NEUROSCIENCE
  • 国際学会
• [学会発表] 生後のグリア細胞発達におけるCD38の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部 剛志
  • 学会等名: 第7回自閉症学研究会
• [備考] 脳の炎症を抑える分子を発見！
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/wp-content/uploads/2021/04/210428.pdf
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域 神経解剖学
  • URL: https://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学 医薬保健研究域医学系 神経解剖学
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/event.html#event170127