大脳基底核直接路の機能におけるsmall GTPaseシグナル伝達系の役割

• 研究課題/領域番号: 18K06535
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 小林 憲太 生理学研究所, 行動・代謝分子解析センター, 准教授 (70315662)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: Small GTPase / PKA / 大脳基底核 / 線条体 / 直接路 / AAVベクター / Cre/loxPシステム / 運動 / protein kinase A / small GTPase / 大脳基底核ループ / ウイルスベクター

研究成果の概要

大脳基底核は、運動調節や報酬といった重要な神経機能を制御している。線条体に存在するドーパミンD1受容体陽性細胞から黒質へ投射する直接路は、運動の開始や増強に重要な役割を果たしているが、その分子メカニズムに関しては殆ど分かっていない。本研究では、独自に開発した遺伝子導入技術を駆使して、直接路特異的にsmall GTPase Rap1の上流で機能するPKAが活性化された遺伝子改変マウスの作製に成功した。このマウスは、行動学的・電気生理学的に特徴的な表現型を示すことから、PKAシグナル伝達系は、運動調節に重要な役割を果たすことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、１） 独自に開発したウイルスベクターシステムを駆使して、特定の神経細胞集団における遺伝子の発現誘導を可能にした、２）直接路が司る運動制御の分子基盤を解明した、という点において、学術的な意義は大きいと考えられる。また、本研究で作製された直接路特異的にPKAシグナル伝達系が活性化された遺伝子改変マウスは、直接路の活動性亢進に起因する運動過多症状を示すジストニアの新たなモデル動物となり得る。このモデル動物は、ジストニアの新しい治療法や薬品の開発に大きく貢献する可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] IST Austria(オーストリア)
• [国際共同研究] KU Leuven Medical School(ベルギー)
• [国際共同研究] Chulalongkorn University(タイ)
• [国際共同研究] The University of Sheffield(英国)
• [雑誌論文] Direct evidence that KNDy neurons maintain gonadotropin pulses and folliculogenesis as the GnRH pulse generator (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagae Mayuko、Uenoyama Yoshihisa、Okamoto Saki、Tsuchida Hitomi、Ikegami Kana、Goto Teppei、Majarune Sutisa、Nakamura Sho、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Kobayashi Kenta、Inoue Naoko、Tsukamura Hiroko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 5
  • DOI: 10.1073/pnas.2009156118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ventro-dorsal hippocampal pathway gates novelty-induced contextual memory formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fredes F, Silva MA, Koppensteiner P, Kobayashi K, Joesch M, Shigemoto R
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 1 ページ: 25-38
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.09.074
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anatomical and electrophysiological analysis of cholinergic inputs from the parabigeminal nucleus to the superficial superior colliculus (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokuoka Kota、Kasai Masatoshi、Kobayashi Kenta、Isa Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 巻: 124 号: 6 ページ: 1968-1985
  • DOI: 10.1152/jn.00148.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Mesoaccumbal Pathway Inactivation Affects Motivation but Not Reinforcement-Based Learning in Macaques (2020)
  • 著者名/発表者名: Vancraeyenest Pascaline、Arsenault John T.、Li Xiaolian、Zhu Qi、Kobayashi Kenta、Isa Kaoru、Isa Tadashi、Vanduffel Wim
  • 雑誌名: Neuron 巻: 108 号: 3 ページ: 568-581
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.07.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct CCK-positive SFO neurons are involved in persistent or transient suppression of water intake (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Takashi、Hiyama Takeshi Y.、Kobayashi Kenta、Kobayashi Kazuto、Noda Masaharu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 5692-5692
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19191-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dissecting the Tectal Output Channels for Orienting and Defense Responses (2020)
  • 著者名/発表者名: Isa Kaoru、Sooksawate Thongchai、Kobayashi Kenta、Kobayashi Kazuto、Redgrave Peter、Isa Tadashi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 7 号: 5 ページ: 0271-0271
  • DOI: 10.1523/eneuro.0271-20.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Kobayashi K, Yoshioka N, Takebayashi H, Nambu A.
  • 雑誌名: J Neurosci Methods 巻: 345 ページ: 108887-108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forelimb movements evoked by optogenetic stimulation of the macaque motor cortex (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sano H, Chiken S, Kobayashi K, Fukata Y, Fukata M, Mushiake H, Nambu A
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 11 号: 1 ページ: 3253-3253
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16883-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Layer-specific sensory processing impairment in the primary somatosensory cortex after motor cortex infarction (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukui A, Osaki H, Ueta Y, Kobayashi K, Muragaki Y, Kawamata T, Miyata M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 3771-3771
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60662-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Motor cortex can directly drive the globus pallidus neurons in a projection neuron type-dependent manner in the rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Karube F, Takahashi S, Kobayashi K, Fujiyama F
  • 雑誌名: Elife 巻: 8 ページ: 1-25
  • DOI: 10.7554/elife.49511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticobasal ganglia projecting neurons are required for juvenile vocal learning but not for adult vocal plasticity in songbirds (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanchez-Valpuesta M, Suzuki Y, Shibata Y, Toji N, Ji Y, Afrin N, Asogwa CN, Kojima I, Mizuguchi D, Kojima S, Okanoya K, Okado H, Kobayashi K, Wada K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 45 ページ: 22833
  • DOI: 10.1073/pnas.1913575116
  • NAID: 120006842193
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic Interaction between Cortico-Brainstem Pathways during Training-Induced Recovery in Stroke Model Rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishida A, Kobayashi K, Ueda Y, Shimizu T, Tajiri N, Isa T, Hida H
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 39 号: 37 ページ: 7306-7320
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0649-19.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene delivery to cone photoreceptors by subretinal injection of rAAV2/6 in the mouse retina (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Fukutome M, Maejima C, Matsushima H, Kobayashi K, Kitazawa S, Kitahara R, Kitano K, Kobayashi K, Moritoh S, Koike C
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 515 号: 1 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.05.117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GABAergic neurons in the olfactory cortex projecting to the lateral hypothalamus in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Kinoshita T, Fukazawa Y, Kobayashi K, Kobayashi K, Miyamichi K, Okuno H, Bito H, Sakurai Y, Yamaguchi M, Mori K, Manabe H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 7132-7132
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43580-1
  • NAID: 120006862679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired cortico-striatal excitatory transmission triggers epilepsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Hiroyuki、Tatsukawa Tetsuya、Shimohata Atsushi、Yamagata Tetsushi、Suzuki Toshimitsu、Amano Kenji、Mazaki Emi、Raveau Matthieu、Ogiwara Ikuo、Oba-Asaka Atsuko、Hensch Takao K.、Itohara Shigeyoshi、Sakimura Kenji、Kobayashi Kenta、Kobayashi Kazuto、Yamakawa Kazuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1917-1917
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09954-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of AAV-DJ vector for retinal gene therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Katada Y, Kobayashi K, Tsubota K, Kurihara T
  • 雑誌名: PeerJ 巻: 7 ページ: e6317-e6317
  • DOI: 10.7717/peerj.6317
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dissecting the circuit for blindsight to reveal the critical role of pulvinar and superior colliculus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Kato R, Isa K, Kobayashi K, Kobayashi K, Onoe H, Isa T
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 135-135
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08058-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] [Na+] increases in body fluids sensed by central Nax induce sympathetically mediated blood pressure elevations via H+-dependent activation of ASIC1a. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura, K., Hiyama, T.Y., Sakuta, H., Matsuda, T., Lin, C.H., Kobayashi, K., Kobayashi, K., Kuwaki, T., Takahashi, K., Matsui, S., and Noda, M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 101 号: 1 ページ: 60-75
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super-wide-field two-photon imaging with a micro-optical device moving in post-objective space (2018)
  • 著者名/発表者名: Terada SI, Kobayashi K, Ohkura M, Nakai J, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 号: 1 ページ: 3550-3550
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06058-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble epoxide hydrolase plays a key role in the pathogenesis of Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ren Qian、Ma Min、Yang Jun、Nonaka Risa、Yamaguchi Akihiro、Ishikawa Kei-ichi、Kobayashi Kenta、Murayama Shigeo、Hwang Sung Hee、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Hammock Bruce D.、Hashimoto Kenji
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 25
  • DOI: 10.1073/pnas.1802179115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Distribution of axon collaterals of ventral tegmental area-cortical motor area projection neurons in rats: a study with double infection of retrograde and anterograde viral vectors (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Koshimizu, Kenta Kobayashi, Kaoru Isa, Tadashi Isa
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Pyramidal neurons projecting to the globus pallidus and their synaptic targets (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuyuki Karube, Susumu Takahashi, Kenta Kobayashi, Fumino Fujiyama
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Retrospective fear: fearful emotion caused by activation of the efference copy signal for escape behavior from superior colliculus to amygdala (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Isa, Thongchai Sooksawate, Sakura Ikeda, Sara Karimi, Kenta Kobayashi, Tadashi Isa
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Structural dynamics and stability of corticocortical and thalamocortical axon terminals during motor learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryota Hasegawa, Teppei Ebina, Yasuhiro R Tanaka, Kenta Kobayashi, Masanori Matsuzaki
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Altered input-side dependent asymmetry of CA3-CA1 synapses lacking PirB expression in pre- or postsynaptic neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuneyuki Koga, David Kleindienst, Hana Kolinkova, Makoto Sanbo, Kenta Kobayashi, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Masumi Hirabayashi, Ryuichi Shigemoto
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Modulation of prefrontal neural network by the optogenetic manipulation of the ventral tegmental area using a novel LED probe device and highly efficient viral vector system (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Onoe, Kaoru Isa, Reona Yamatuchi, Yoshinori Koshimizu, Sjoerd Murris, Muhammad Zubair, Wim Vanduffel, Kenta Kobayashi, Yasumi Ohta, Takashi Tokuda, Jun Ohta, Tadashi Isa
  • 学会等名: The 43rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] Physiological and anatomical organization of cortico-striatal inputs in the basal ganglia (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Kobayashi K, Kato S, Chiken S, Kobayashi K, Nambu A
  • 学会等名: The 9th FAOPS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Dendritic mechanisms underlying perceptual memory consolidation during sleep (2019)
  • 著者名/発表者名: Daichi Hirai, Daisuke Miyamoto, Yasuhiro Oisi, Maya Odagawa, Chie Matsubara, Kanako Ueno, Kenta Kobayashi, Akiko Hayashi-Takagi, Masanori Murayama
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Gene therapy for DRPLA model mice by AAV-delivered CRISPR / Cas9 (2019)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kato, Yuka Koike, Sachiko Hirokawa, Kenta Kobayashi, Shoji Tsuji, Osamu Onodera
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Differential infection pattern of AAVs in mouse retina (2019)
  • 著者名/発表者名: Masashi Fukutome, Tesshu Hori, Chisato Maejima, Kenta Kobayashi, Satoru Morito, Chieko Koike
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Identification of stimulus coding neurons using Cosmoscopy, a new wide-field two-photon microscopy (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ota, Yasuhiro Oisi, Takayuki Suzuki, Tsubasa Ito, Yoshiki Ito, Kenta Kobayashi, Midori Kobayashi, Maya Odagawa, Chie Matsubara, Junya Matsushita, Hiroyuki Hioki, Masamichi Ohkura, Junichi Nakai, Masafumi Oizumi, Atsushi Miyawaki, Toru Aonishi, Takahiro Ode, Masanori Murayama
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Role of the pathway from deeper layer of superior colliculus to amygdala in control of defense-like responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Isa, Thongchai Sooksawate, Sakura Ikeda, Kenta Kobayashi, Tadashi Isa
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Dynamic interaction between the cortico-rubral and the cortico-reticular tract in rehabilitation-induced functional recovery in internal capsule hemorrhage rats (2019)
  • 著者名/発表者名: Akimasa Ishida, Kenta Kobayashi, Yoshitomo Ueda, Takeshi Shimizu, Naoki Tajiri, Tadashi Isa, Hideki Hida
  • 学会等名: NEURO2019
• [図書] 実験医学別冊 ウイルスベクターによる遺伝子導入実験ガイド (2020)
  • 著者名/発表者名: 小林憲太
  • 総ページ数: 281
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 生理学研究所 ウィルスベクター開発室
  • URL: https://www.nips.ac.jp/research/group/post-30/