細胞内カルシウムチャネルの変異を原因とする神経変性疾患の発症機序解明

• 研究課題/領域番号: 18K06540
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 安東 英明 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (50373262)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: カルシウム / 脊髄小脳失調症 / IP3受容体 / CA8 / 遺伝性疾患 / 小胞体-ミトコンドリア接触部位 / カルシウムシグナル

研究実績の概要

脊髄小脳失調症29型(SCA29)は、小脳の神経細胞の変性により運動失調症状を示す遺伝性の神経疾患である。SCA29の原因遺伝子として、IP3をリガンドとする細胞内Ca2+チャネルであるイノシトール1,4,5-三リン酸受容体1型(IP3R1)が同定されている。昨年度は、ゲノム編集でヒトの3種のIP3R遺伝子をすべて欠失したIP3R完全欠損細胞株を樹立し、この細胞株を用いてSCA29の点突然変異がIP3R1の機能に及ぼす影響を解明した。
今年度は、IP3R完全欠損細胞株を用いて、小胞体とミトコンドリアの相互作用の分子機構に関する共同研究を行なった。小胞体-ミトコンドリア接触部位は、小胞体とミトコンドリアの膜が接触する特殊な構造であり、ミトコンドリアのエネルギー産生に必要な小胞体からのCa2+伝搬が行われる。小胞体-ミトコンドリア接触部位が形成・維持される分子機序は不明な点が多い。トーマスジェファソン大学との共同研究により、IP3R完全欠損細胞株は、小胞体とミトコンドリアの接触が減少していることが明らかになった。IP3R完全欠損細胞株に3種のIP3Rを遺伝子導入したところ、IP3Rは小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を亢進することが明らかとなった。3種のIP3Rの中では特にIP3R2が最も小胞体からミトコンドリアへのCa2+伝搬に重要な役割を果たした。興味深いことに、この構造維持には、IP3RのCa2+放出活性は不要であった。これらの結果より、小胞体-ミトコンドリア接触部位の形成・維持を制御するIP3Rの新たな構造的機能が明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] Thomas Jefferson University(米国)
• [雑誌論文] IP3 receptor isoforms differently regulate ER-mitochondrial contacts and local calcium transfer (2019)
  • 著者名/発表者名: Adam Bartok, David Weaver, Tunde Golenar, Zuzana Nichtova, Mate Katona, Szava Bansaghi, Kamil J. Alzayady, V. Kaye Thomas, Hideaki Ando, Katsuhiko Mikoshiba, Suresh K. Joseph, David I. Yule, Gyorgy Csordas, Gyorgy Hajnoczky
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3726-3726
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11646-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant IP3 receptor activities revealed by comprehensive analysis of pathological mutations causing spinocerebellar ataxia 29 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Hideaki、Hirose Matsumi、Mikoshiba Katsuhiko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 48 ページ: 12259-12264
  • DOI: 10.1073/pnas.1811129115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remodeling of Ca2+ signaling in cancer: Regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors through oncogenes and tumor suppressors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Kawaai K, Bonneau B, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: pii: S2212-4926(17) ページ: 30188-4
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2017.12.001
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脊髄小脳失調症29型で同定されたIP3受容体I型の突然変異体の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安東英明, 廣瀬松美, 御子柴克彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 遺伝性運動失調症の原因となるIP3受容体I型及びその制御タンパク質CA8の点突然変異体の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安東英明, 廣瀬松美, 御子柴克彦
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [備考] 運動失調症にカルシウム動態の異常が関連 －脊髄小脳失調症の発症機構解明や治療法研究に貢献－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2018/20181113_1/index.html