生体ミクロイメージングによるタウおよびαシヌクレイン病変の脳内伝播メカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 18K06542
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分46030:神経機能学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 田桑 弘之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 研究員(任常) (40508347)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: タウ / 神経変性疾患 / クリアランス / ミクログリア / 神経細胞 / 二光子顕微鏡 / PET / 2光子顕微鏡 / マクロファージ / 脳内クリアランス / 認知症 / モデルマウス / in vivoイメージング / αシヌクレイン / 脳内伝播

研究成果の概要

本研究では、タウやαシヌクレインなどの病原性蛋白質の脳内蓄積と脳外排出メカニズムの解明を目的として以下の研究を実施した。まず、生きた疾患モデル動物の脳内のタウやαシヌクレインを蛍光標識して2光子顕微鏡による1細胞レベルの解像度で観察する計測系を構築し、それらが脳内に蓄積する様子を明らかにした。さらに、この生体脳イメージング系を用いて、タウ病変モデルマウスの脳内のタウ凝集体とアデノ随伴ウイルスにより蛍光標識した神経細胞とミクログリアを長期追跡的に観察した。その結果、ミクログリアがタウ凝集体を有する神経細胞を貪食して脳実質外に輸送する新たなクリアランスシステムの存在が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

認知症は、病態進行とともに多くの医療費と介護を必要とし、患者本人にも社会的にも負荷が大きい疾患であり、一刻も早い治療法の開発が期待されている。本研究では、神経変性疾患発症の引き金となる病原性蛋白質の脳内蓄積および脳外排出メカニズムの一端を明らかにした。これらの病態メカニズムを基盤として、現在、病原性タンパクの蓄積・排出制御の実現のための研究を進めている。このような生体本来の機能を利用した治療法は、介入に伴う副次的な身体への負荷が小さくしながら、病気の原因を完全に除去することで大きな治療効果を生み出すことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies (2021)
  • 著者名/発表者名: Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, (24人省略), Shimada H.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 109 号: 1 ページ: 42-58
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.09.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three‐dimensional microvascular network reconstruction from in vivo images with adaptation of the regional inhomogeneity in the signal‐to‐noise ratio (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugashi Takuma、Yuki Hiroya、Niizawa Tomoya、Takuwa Hiroyuki、Kanno Iwao、Masamoto Kazuto
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: in press 号: 5
  • DOI: 10.1111/micc.12697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic alterations in the central glutamatergic status following food and glucose intake: in vivo multimodal assessments in humans and animal models (2021)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kubota, Yasuyuki Kimura, Masafumi Shimojo, Yuhei Takado, Joao M.N. Duarte, Hiroyuki Takuwa et al.,
  • 雑誌名: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of changes in endogenous serotonin level by positron emission tomography with [18F]altanserin (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoko Ikoma, Hiroyuki Takuwa, Asuka Nishino, Jun Maeda, Kazunori Kawamura, Takayuki Obata, Ming-Rong Zhang, Makoto Higuchi, Tetsuya Suhara
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Medicine 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective Disruption of Inhibitory Synapses Leading to Neuronal Hyperexcitability at an Early Stage of Tau Pathogenesis in a Mouse Model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Takuwa H, Takado Y, Tokunaga M, Tsukamoto S, Minatohara K, Ono M, Seki C, Maeda J, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Aoki I, Kawamura K, Zhang MR, Suhara T, Sahara N, Higuchi M.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 40 号: 17 ページ: 3491-3501
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2880-19.2020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deschloroclozapine: a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y. et al
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: －
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of diffusion-weighted MRI and anti-Stokes Raman scattering (CARS) measurements of the inter-compartmental exchange-time of water in expression-controlled aquaporin-4 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Takayuki、Kershaw Jeff、Tachibana Yasuhiko、Miyauchi Takayuki、Abe Yoichiro、Shibata Sayaka、Kawaguchi Hiroshi、Ikoma Yoko、Takuwa Hiroyuki、Aoki Ichio、Yasui Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17954-17954
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36264-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated treatment using intraperitoneal radioimmunotherapy and positron emission tomography-guided surgery with ⁶⁴Cu-labeled cetuximab to treat early- and late-phase peritoneal dissemination in human gastrointestinal cancer xenografts (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Yukie、Yoshimoto Mitsuyoshi、Matsumoto Hiroki、Tashima Hideaki、Iwao Yuma、Takuwa Hiroyuki、Yoshida Eiji、Wakizaka Hidekatsu、Yamaya Taiga、Zhang Ming-Rong、Sugyo Aya、Hanadate Sayaka、Tsuji Atsushi B.、Higashi Tatsuya
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 48 ページ: 28935-28950
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25649
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Water Diffusion in the Brain of Chronic Hypoperfusion Model Mice: A Study Considering the Effect of Blood Flow (2018)
  • 著者名/発表者名: Urushihata Takuya、Takuwa Hiroyuki、 Seki Chie、 Tachibana Yasuhiko、Takahashi Manami、Jeff Kershaw、Takado Yuhei 、Aoki Ichio、Higuchi Makoto、Ito Hiroshi、Obata Takayuki
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medical Sciences 巻: 17 号: 4 ページ: 318-324
  • DOI: 10.2463/mrms.mp.2017-0149
  • NAID: 130007496873
  • ISSN: 1347-3182, 1880-2206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging of Neuronal Activity in Awake Mice by Measurements of Flavoprotein Autofluorescence Corrected for Cerebral Blood Flow (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Manami、Urushihata Takuya、Takuwa Hiroyuki、Sakata Kazumi、Takado Yuhei、Shimizu Eiji、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Ito Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 11 ページ: 723-723
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00723
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新たに発見された「自浄」と「自傷」の脳内不要物排出メカニズムと認知症病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田桑 弘之
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症の病原性タンパクを脳外に排出する免疫細胞の新たな役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田桑 弘之
  • 学会等名: 第24 回Neurology SPECT 定量検討会
  • 招待講演
• [学会発表] In vivo multiscale imaging of glymphatic clearance of tau and alpha-synuclein from the brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Takuwa
  • 学会等名: Neuro 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] In vivo multi-scale brain imaging with the Multiphoton Mesoscope (2018)
  • 著者名/発表者名: 田桑弘之
  • 学会等名: Neuro 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳の自浄システムとしてのアストロサイトとglymphaticシステム (2018)
  • 著者名/発表者名: 田桑弘之
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学 vol37 No6 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋口真人 田桑弘之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 比較生理生化学 vol37 no1 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田桑弘之 加納正道
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 日本比較生理生化学会
• [産業財産権] タウオパチーの治療剤 (2020)
  • 発明者名: Kazuaki Sampei et al
  • 権利者名: Kazuaki Sampei et al
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020